牛髓粉所致藥物性肝損傷1例診療分析并文獻復習

趙睿婷 陳 靜 閆 翔

四川省成都市西部戰區總醫院干部病房二科 610083

藥品不良反應是合格藥品在正常用法用量下出現與用藥目的無關的有害反應。其種類很多，最常見和最嚴重的之一為藥物性肝損傷(DILI)，嚴重者可導致肝衰竭[1-2]。引起藥物性肝損傷的藥物很多，受中國傳統觀念的影響，很多人認為傳統中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS)非常安全，無不良反應， 實際上， TCM-NM-HP-DS作為DILI的病因在全世界越來越受到重視[1]。 隨著社會經濟水平的發展，使用各種保健品所致藥物性肝損傷的愈發增多，包括各種深海魚油、保健茶等。牛髓粉亦為保健品中一種。現將 1 例牛髓粉致DILI 病例報告如下，并進行相應的文獻復習。

1 病例資料

患者男，86歲，因“發現皮膚鞏膜黃染，乏力納差3+個月”于2020年12月29日入院。2020年9月起患者開始出現乏力納差，進食量減少，伴皮膚鞏膜黃染、皮膚瘙癢、腹脹、尿黃，無腹痛腹瀉，無發熱及陶土色大便等。既往否認高血壓、糖尿病、肝炎、結核及惡性腫瘤等病史。無吸煙、飲酒史。查體：生命體征平穩，肝病面容，皮膚鞏膜中度黃染。心肺查體未見異常。腹軟，肝脾未及，腹部無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常，移動性濁音陰性。

實驗室檢查:白蛋白32.3g/L，TB 116.4μmol/L，DB 72.2μmol/L，ALT 184.4IU/L，AST 164.1IU/L，GGT 202.9IU/L，TBA 167.9μmol/L，余肝功未見異常。腫瘤標志物AFP 1 424.28ng/ml，余未見異常。血常規未見異常。凝血常規PT 15.60s、INR 1.37、APTT 21.50s。病毒性肝炎標志物均為陰性。人巨細胞病毒DNA陰性。EB病毒DNA陰性。自身抗體抗核抗體正常，余免疫抗體未見明顯異常，M2(-)。補體及免疫球蛋白未見異常，抗中性粒細胞胞漿抗體陰性。銅藍蛋白0.199g/L，狼瘡抗凝物檢測陰性，Coombs試驗陰性。心肌標志物未見異常。腹部彩超示肝實質回聲稍增粗，請結合肝功，膽囊術后缺如，腹腔少量積液。MR肝細胞特異性增強掃描(普美顯)+MRCP示肝外緣欠光滑，肝實質信號欠均稍減低，請結合肝功；肝頂部及左外葉斑點、小類圓形影，結合強化方式，考慮囊腫，較前變化不大，動脈期肝左外葉小斑片強化影，普美顯期未見異常造影劑攝取征象。

入院后追問病史，患者2018年11月曾服用1個月“牛髓粉”，2018年12月體檢時發現肝功能異常，TB 59.3μmol/L，DB 38.9μmol/L，AFP 590ng/ml，白蛋白及凝血常規、血常規未見異常。考慮可能為牛髓粉所致肝功能損害，故停用牛髓粉，并口服多烯磷脂酰膽堿2個月，于2019年2月復查肝功提示膽紅素及甲胎蛋白等恢復正常。2019年8月及2020年8月患者年度體檢查肝功能及甲胎蛋白均正常。自2020年8月以來患者再次自行予以“牛髓粉”保健，至2020年12月共服用牛髓粉2聽，共計1 200g。自2018年11月以來，患者除上述治療外，未再服用其他任何藥物。

分析病例，患者為86歲高齡男性，近兩年來反復出現肝功能異常，膽紅素、肝酶明顯升高，且每次均在服用牛髓粉后出現，停藥后好轉(見圖1、2)。排除膽囊一過性排石、膽囊十二指腸漏、急性心肌梗死、反流性食管炎、肝膽系統占位性病變及病毒性、酒精性、自身免疫性疾病所致肝損傷因素，考慮藥物性肝損傷可能性大。分析患者用藥史、臨床癥狀、藥物再刺激反應及RUCAM因果評估關系評估表，評估本例患者RUCAM評分為12分，考慮為牛髓粉所致藥物性肝損傷，合并消化道癥狀。最終診斷為藥物性肝損傷，急性，RUCAM評分12分，嚴重程度3級。

圖1 兩次使用牛髓粉后總膽紅素變化

圖2 兩次使用牛髓粉后甲胎蛋白變化

根據患者肝功能情況，采用以下治療方案：復方甘草酸苷注射液(西安利君制藥有限責任公司)100mG+5%GS 250ml靜滴，1次/d；注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司)1.8G+5%GS 250ml 靜滴，1次/d聯合治療，同時予以乳果糖保持大便通暢等治療。經上述治療后，患者肝功能逐漸好轉，乏力納差等癥狀逐漸好轉，皮膚鞏膜黃染明顯消退，進食逐漸恢復至正常，好轉出院。出院后3個月、6個月患者來院隨訪，患者皮膚鞏膜黃染已完全消退，乏力納差等癥狀完全消失，復查肝功能示轉氨酶、膽紅素及甲胎蛋白已完全恢復正常。總結患者肝功能及甲胎蛋白等指標變化見圖1、2。據上圖可知，雖患者入院時肝功能損害較重，且本身為高齡患者，經規范治療后，患者肝功能及甲胎蛋白等指標均呈逐漸下降趨勢，且最終恢復正常，取得良好治療效果。

2 討論

本例患者確診為藥物性肝損傷，男性高齡患者，隨著年齡增長，患者肝功能恢復功能減弱明顯，且患者膽紅素上升速度快，提示患者肝損傷程度較重。但治療效果良好。究其原因與以下因素有關：

2.1 入院后及時診斷 入院后及時對患者進行病史分析，調閱既往資料，完善檢查，盡早盡快做出DILI的診斷。DILI診斷是排除性診斷，全面、細致地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因對診斷至關重要。若患者條件允許，行肝臟病理性檢查對DILI診斷具有一定價值。但對諸如此類高齡患者，肝臟病理學檢查風險較大，則需通過臨床及實驗室檢查、RUCAM因果評估關系評估表等診斷藥物性肝損傷。

藥物性肝損傷(DILI)為用藥過程中因藥物本身及其代謝產物或因患者特殊體質對藥物發生超敏反應或耐受而導致耐受性降低所引起的肝損害。DILI約占藥物不良反應總數的10%～15%[3-4]。RUCAM量表用于評估藥物誘發的肝損傷的因果關系，指導對疑似DILI患者進行系統和客觀評估。據RUCAM量表評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級：>8分為極可能，6～8分為很可能，3～5分為可能，1～2分為不太可能，≤0分可排除[4]。

2.2 入院后盡早進行相應治療 采用復方甘草酸苷及還原性谷胱甘肽聯合治療方案。復方甘草酸苷[5]由甘草酸苷、甘氨酸及鹽酸半胱氨酸組成，可保護肝功能。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和氨酸組成。活性成分為還原型谷胱甘肽，參與體內氧化還原過程[6]。患者予以復方甘草酸苷及還原型谷胱甘肽聯合治療重度 DILI 效果明顯，可有效清除自由基，起到抗炎保肝功能。

患者為86歲高齡，在高齡患者中使用以上藥物，需警惕因使用上述藥物導致心功能不全或低鉀血癥等，故在治療過程中，應監測患者BNP水平及電解質情況等，并及時做出藥物調整。

2.3 甲胎蛋白水平持續升高 患者有甲胎蛋白異常增高情況，最高時約1 424.28ng/ml。甲胎蛋白反映肝細胞再生的能力，升高意味著肝衰竭恢復可能，間接反映了肝細胞再生能力，一定程度上可判斷肝衰竭預后[7]。有學者[8]測定急性肝衰竭患者入院時及入院3d后的AFP 水平，發現AFP絕對值與預后無關，但AFP的比值越高預后越好，尤其是住院前3d AFP 呈動態升高(比值>1)往往意味著存活。本例患者AFP升高明顯，在AFP持續高位情況下，肝細胞再生能力強，此時保肝治療效果較好，往往強于AFP不高患者。這也是本例患者肝功能得到迅速恢復的一個重要原因。

2.4 既往身體狀況良好 患者平素無基礎心腦血管疾病，生活基本自理，每日可步行運動約2h，平素身體狀況在同齡人中屬于良好水平，也給患者肝功能恢復創造了良好條件。雖治療效果良好，但總結其經驗教訓，患者藥物性肝損傷本可避免。患者反復自行服用“牛髓粉”此類保健品，為藥物性肝損傷發生的根本原因。目前引起藥物性肝損傷的原因很多，如非甾體抗炎藥、抗結核藥物等，目前TCM-NM-HP-DS引起藥物性肝損傷也非常常見，如何首烏、土三七、蒼耳子[9]等中藥及中成藥。隨著國民經濟水平的提高，保健品的使用增多，如“深海魚油”“保健茶”“保健飲料”等，相應保健品引起藥物性肝損傷也屢見不鮮[10]。患者所食用的牛髓粉即為一種常見保健品，主要成分為牛的骨髓研磨為粉而成，宣傳有填髓健體、養血潤膚、潤肺健胃、補虛等功效，不少人自行購買服用。但此類保健品往往存在成分不明確、加用雜質較多、生產過程中種種不規范因素，且患者常未在專科醫師指導下使用，而存在大量超適應證、超范圍及超劑量使用保健品等情況，導致肝功能損害等情況時有發生。

以上情況在老年人中更為常見。老年人由于自身生理特點，對長壽的需求及對醫學知識的不了解，且從事的老年保健人群往往經濟條件較為充裕，對自身健康極為關切此類人群更可能自行在各種夸大及虛假性宣傳的影響下購買所謂“保健品”，且濫用情況頗為嚴重，從而導致藥物性肝損害時有發生，甚至出現肝功能衰竭等，造成嚴重社會及經濟負擔，嚴重影響生活質量。因此，醫務人員對大眾加強宣教指導，讓大眾意識到保健品本身可能導致的風險及副作用，不能超適應證及超劑量使用保健品，使用時需在專科醫師指導下服用，才是減少藥物性肝損傷發生概率的首要方法。

綜上所述，盡管牛髓粉引起藥物性肝損傷的機制尚不十分明確，但在目前老年保健工作中，市面上保健品使用越來越多且極不規范，藥物性肝損傷發病概率逐年增高，嚴重危及老年人生命安全。應當加強宣教指導，嚴格保健品使用，并加強肝功能監測，警惕藥物性肝損傷乃至肝衰竭的發生，一旦發生藥物性肝損傷，應及早診斷及規范治療，方能更好從事老年保健工作。