Chemerin、VEGF與缺血低灌注區面積間的關系及對短期預后的預測價值*

閆志榮，王 帥，王錦梅

河北省唐山市開灤總醫院：1.藥劑科；2.康復科，河北唐山 063000

急性腦梗死(ACI)具有高發病率、高致殘率、高病死率及高復發率的特點，在全球人群致殘原因中居首位[1]。ACI的早期診治是改善患者預后的關鍵環節[2]。因此，快速識別高危患者，及時進行針對性治療對拯救患者生命，改善預后至關重要。血管內皮生長因子(VEGF)是最有效的促血管形成因子，也是公認的神經營養因子，多項研究證實腦組織缺血缺氧后，VEGF表達上調[3-4]。Chemerin是新型脂肪細胞因子，與脂質代謝及炎癥密切相關，參與動脈粥樣硬化(AS)發生與發展[5-6]。脂肪因子Chemerin與AS關系的研究多在心血管疾病中進行，在腦血管疾病中進行的研究相對較少。基于此，本研究旨在探討Chemerin、VEGF與ACI患者缺血低灌注區面積間的關系，以及上述指標對患者短期預后預測價值，以期為臨床ACI防治提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年5月至2021年10月于本院治療的87例ACI患者納入研究作為觀察組，納入標準：符合ACI診斷標準[7]；為首次ACI發作并在發病3 d內就診；存在相應神經系統癥狀和體征。另外，選取同期于本院進行體檢的健康者87例作為對照組，納入標準：全身體檢結果正常；無腦血管疾病史。排除標準：有短暫性腦缺血發作(TIA)；有卒中病史的后遺癥；有3個月內的手術或外傷史；有惡性腫瘤；有嚴重心、肺、肝、腎疾病。本研究經本院倫理委員會批準。納入研究者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法 (1)基本資料收集：自制《基本資料調查表》收集患者性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、卒中家族史、高血壓、糖尿病、高血脂等資料。(2)缺血低灌注區面積測定：采用西門子Somatom sensation 16層螺旋CT機，以梗死區域行CT灌注成像(CTPI)，測量缺血低灌注區面積。(3)血清Chemerin、VEGF測定：采集靜脈血3 mL，以3 500 r/min轉速、8 cm半徑離心5 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測Chemerin、VEGF水平，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。(4)出院時采用mRS評分評估短期預后情況：mRS評分0～<3分為預后良好；mRS評分3～6分為預后不良。

1.3觀察指標 (1)兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平。(2)ACI影響因素。(3)ACI患者血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區面積的相關性。(4)不同預后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平。(5)ACI患者短期預后的影響因素。(6)血清Chemerin、VEGF水平對ACI患者短期預后預測價值。

2 結 果

2.1兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較 兩組吸煙史、飲酒史、卒中家族史、高血壓、糖尿病、高血脂比例及血清Chemerin、VEGF水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平[n(%)或

續表1 兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平[n(%)或

2.2ACI影響因素 以ACI發生情況為因變量(否=0，是=1)，以表1中差異有統計學意義的指標為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示：在控制吸煙史、飲酒史、卒中家族史、高血壓、糖尿病、高血脂等因素后，血清Chemerin、VEGF高表達為ACI的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 ACI的影響因素分析

2.3ACI患者血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區面積的相關性 血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區面積均呈正相關(r=0.810、0.979，P<0.001)，見圖1、2。

圖1 血清Chemerin水平與缺血低灌注區面積的相關性分析

圖2 血清VEGF水平與缺血低灌注區面積的相關性分析

2.4不同預后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較 預后良好58例，預后不良29例，預后不良患者缺血低灌注區面積及血清Chemerin、VEGF水平均大于或高于預后良好患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較[n(%)或

續表3 不同預后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較[n(%)或

2.5ACI患者短期預后影響因素 以短期預后為因變量(預后良好=1，預后不良=2)，以表4中差異有統計學意義的指標為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示：缺血低灌注區面積大及高水平Chemerin、VEGF為ACI的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

2.6血清Chemerin、VEGF對ACI患者短期預后預測價值 以預后不良為陽性，預后良好為陰性，繪制各指標預測短期預后的ROC曲線，結果顯示：Chemerin、VEGF用于預測短期預后的AUC分別為0.765、0.815，兩項指標聯合使用的AUC最大，為0.877。見圖3、表5。

表4 ACI患者短期預后影響因素

表5 血清Chemerin、VEGF對ACI患者短期預后預測價值

圖3 血清Chemerin、VEGF預測ACI患者短期預后的ROC曲線

3 討 論

ACI急性期神經損傷是涉及多環節、多機制的級聯過程，與炎癥反應、興奮性氨基酸毒性、離子失衡、氧自由基損傷等有關，急性期的有效治療對患者預后至關重要[8]。現階段，經循證醫學證實的，能有效治療ACI的方法有限[9]。為進一步改善ACI患者預后，學者們在努力研究神經損傷機制、探索新的治療方案的同時，也在積極尋找可預測患者病情程度及轉歸的生化指標，以期為個體化治療提供依據。

AS是引起ACI的主要原因之一[10]。目前，AS發病機制仍未完全明確，脂肪細胞因子是AS及相關疾病研究的新興靶點。其發揮作用的主要機制：改變血管內皮細胞屏障功能；參與血管平滑肌細胞增殖及凋亡；參與脂質紊亂；影響AS斑塊穩定性等。Chemerin是新型脂肪細胞因子，大量表達于白色脂肪組織中[11-12]。越來越多研究證實，Chemerin通過調控炎癥反應及糖脂代謝等活動參與AS及其相關疾病的發生[13-14]。目前，脂肪因子Chemerin在心血管疾病中的研究較多，在腦血管疾病中的研究相對較少。本研究顯示，血清Chemerin高表達為ACI獨立危險因素，提示Chemerin可能參與ACI發生、發展過程，與徐品麗等[15]研究一致。Chemerin在炎癥反應早期，通過作用于表達Chemerin受體(ChemR23)的免疫細胞，趨化免疫活性細胞(巨噬細胞等)，上調細胞黏附分子表達，促進白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥因子釋放，并上調細胞黏附分子表達，發揮促炎作用[16]。作為重要脂肪細胞因子，Chemerin通過調節脂肪細胞分化、誘導胰島素抵抗、促進成熟脂肪細胞脂解等作用，廣泛參與糖、脂代謝過程[17]。白細胞與血管內皮黏附是AS病理改變的前提，而黏附因子是介導白細胞與血管內皮細胞黏附的關鍵因素[18]。Chemerin參與機體免疫趨化反應，在招募單核細胞參與局部炎癥的過程中發揮重要作用，可上調單核巨噬細胞表面黏附分子表達，介導單核巨噬細胞對血管內皮黏附，促進AS進展及ACI發生[19]。另外，Chemerin廣泛參與糖脂代謝紊亂，而血脂異常、肥胖是ACI發生的重要危險因素[20]。因此，推測Chemerin可能通過糖脂代謝而加速ACI發生及發展。ACI患者缺血低灌注區面積可直接反映腦組織及神經功能損傷程度，與神經功能恢復情況密切相關。進一步分析發現，ACI患者血清Chemerin水平與缺血低灌注區面積呈正相關，提示血清Chemerin可在一定程度反映患者病情嚴重程度，通過監測Chemerin水平，可為ACI治療的有效性評價及疾病防控提供參考依據。

VEGF是調節血管發生的關鍵因子，在炎癥、AS、創傷愈合、腫瘤生成等與有關的諸多病理過程中發揮重要作用[21]。有研究表明，VEGF具有獨立于血管生成的神經保護作用，參與神經重塑過程[22]。VEGF在ACI中可促進側支循環建立、改善缺血區血供。本研究顯示，高水平VEGF為ACI的獨立危險因素，與缺血低灌注區面積有關，提示VEGF參與ACI發生及發展。研究證實，缺氧、缺血是VEGF及其受體表達上調的最強誘發因素[23]。ACI缺血、缺氧環境中，細胞內VEGF mRNA表達上調，進而引起血清VEGF水平升高，刺激內皮細胞分裂、增殖，促進毛細血管網形成和缺血再灌注，以挽救缺血腦組織，而且隨著患者病情加重，機體刺激VEGF生成的作用增強，VEGF水平進一步升高[24]。

ACI的臨床實驗中，神經功能評估量表較多，其中mRS被廣泛用于評價神經功能恢復情況，即預后評估[25]。本研究也采用mRS對ACI患者短期預后情況進行評價，并分析血清Chemerin、VEGF對短期預后的預測價值。ROC曲線分析顯示，血清Chemerin、VEGF在ACI短期預后預測方面均有一定價值，二者聯合預測的AUC更高，可為ACI預后評估提供更準確的方法。Chemerin、VEGF在ACI發生中的作用機制不同，二者聯合可為病情及預后評價提供更全面信息。

綜上所述，ACI患者血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區面積呈正相關，而且二者聯合可有效預測患者短期預后情況，為臨床干預治療提供依據。Chemerin、VEGF與ACI發生、發展的關系尚需進一步研究。