射頻消融術治療的心房顫動患者血清N-乙酰神經氨酸、硫酸吲哚酚與3類標志物的相關性及與術后復發的關系*

秦曉丹，潘德祿，李軼男，趙繼義

1.大慶龍南醫院心血管內科，黑龍江大慶 163453；2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，黑龍江哈爾濱 150007

心房顫動(AF)為臨床常見心律失常，致殘率與致死率較高[1]。導管射頻消融術為臨床治療AF的一線方案，有效率超過60%，而且能有效改善患者心室功能，但術后的長期隨訪中仍存在一定復發率[2-3]。老年患者病程長，心房電重構較為復雜，術中有較高的出血可能性，加上合并其他臟器疾病，手術的安全性與療效對他們而言非常重要[4]。既往研究報道，炎癥反應在AF發生中起著重要作用[5]。N-乙酰神經氨酸(Neu5Ac)為天然碳水化合物，分布較為廣泛，參與多種疾病發生。研究顯示，Neu5Ac可通過促進免疫炎癥反應、提高胰島素抵抗、調節脂蛋白代謝等多種途徑參與心血管疾病的發病[6]。硫酸吲哚酚(IS)為陰離子蛋白結合尿毒癥毒素，腸道細菌分解出色氨酸而產生吲哚，吲哚經門靜脈入肝產生IS[7]。動物模型研究表明，IS可加劇AF癥狀，提高氧化應激水平并降低對氧化應激的防御功能[8]。研究顯示，心房結構重構為AF的重要病理生理機制，心房纖維化為其主要特征[9]。AF患者心肌組織會發生明顯炎癥細胞浸潤與間質纖維化，而且炎癥收到氧化應激的調控，對AF發生、維持具有促進作用[10]。故評估機體炎癥狀態有預測心房纖維化嚴重程度的可能性，可以為AF防治提供參考。血清Neu5Ac、IS等指標對AF患者術后復發的影響尚不明確。為此，本研究分析了AF射頻消融術患者血清Neu5Ac、IS與炎癥標志物、心房纖維化標志物的相關性，并探討術后復發的危險因素，旨在為AF防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2020年2月至2021年5月于大慶龍南醫院行射頻消融術治療的AF患者156例納入研究作為AF組，男87例、女69例，年齡59～82歲、平均(68.33±8.67)歲。納入標準：(1)符合《心房顫動基層診療指南(2019年)》中的診斷標準[11]，經心電圖檢查確診為AF，均接受射頻消融術治療；(2)首次接受射頻消融術治療。排除標準：(1)有心臟外科手術史；(2)合并惡性腫瘤患者；(3)有重度感染患者；(4)先天性心臟病患者；(5)腦血管疾病或神經系統疾病患者。另外，選取100例于大慶龍南醫院體檢的健康者作對照組，男62例、女38例，年齡58～81歲、平均(67.19±7.84)歲。對照組與AF組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。納入研究者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清標志物檢測 射頻消融術前一晚禁食，術前患者坐位靜息30 min后采集肘靜脈血5 mL，收集患者血清標本。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)進行以下標志物的檢測。(1)血清炎癥標志物：高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)；(2)心房纖維化標志物：Ⅰ型膠原羧基端前肽(PⅠCP)、Ⅲ型膠原前多肽(PⅢNP)、基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)、組織型基質金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)；(3)心肌損傷標志物：肌紅蛋白(MYO)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。嚴格按ELISA檢測試劑盒說明書進行操作。hs-CRP、IL-6檢測試劑盒購自上海科艾博生物有限公司；PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1、HA、LN、MYO、cTnI、CK-MB檢測試劑盒購自R&D Systems公司。采用液相色譜-串聯質譜法檢測Neu5Ac、IS水平，檢測試劑購自碧云天生物科技公司。

1.2.2臨床資料的收集 收集患者性別、年齡、身高、體重、體質量指數(BMI)、病程、AF類型、合并癥、左室收縮末期直徑、左室舒張末期直徑、左房內徑、左室射血分數、左房容積指數、治療藥物等資料。

1.2.3心電圖檢查 患者在靜息狀態下檢查心電圖，采用ECG-2250心電圖機(購自日本光電公司)進行掃描，收集患者QRS時限(QRSd)、QT、校正的QT(QTc)值。

1.2.4超聲心動圖檢查 患者取左側臥位，使用彩色多普勒超聲診斷儀(飛利浦公司，HD6型)，探頭頻率設為2.5～4.2 MHz，同步記錄其心電圖時相，測量患者左室結構，取3～5個心動周期的平均值，胸骨左室長軸切面測量左房內徑，胸骨旁左室長軸切面測量左室收縮末期、舒張末期直徑，Simpson雙平面法檢測左室射血分數；左房容積=4π/3×左右徑/2×上下徑平均值；體表面積=0.012 4×體重+0.006 1×身高-0.152 9；左房容積指數=左房容積/體表面積。

1.3隨訪 對患者術后行1年隨訪，術后口服抗凝藥及抗心律失常藥≥3個月；術后第1、3、6、12月門診隨訪，調查其臨床癥狀，根據患者自身情況進行12導聯或24 h動態心電圖檢查。AF復發的診斷符合《心房顫動外科治療中國專家共識2020版》中的標準[12]：3個月空白期后，心電圖檢查顯示AF再次發作或發作持續>30 s的快速房性心律失常。

2 結 果

2.1兩組血清Neu5Ac、IS、炎癥標志物與心房纖維化標志物水平比較 AF組血清Neu5Ac、IS、hs-CRP、IL-6、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1、HA、LN、MYO、cTnI、CK-MB水平均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清Neu5Ac、IS、炎癥標志物與心房纖維化標志物水平比較

2.2相關性分析 Pearson相關分析顯示：血清Neu5Ac、IS與hs-CRP、IL-6、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1、HA、LN、MYO、cTnI、CK-MB水平呈正相關(P<0.05)，見表2。

表2 血清Neu5Ac、IS水平與炎癥標志物及心房纖維化標志物水平的相關性分析

續表2 血清Neu5Ac、IS水平與炎癥標志物及心房纖維化標志物水平的相關性分析

2.3復發組與未復發組臨床資料及各項指標的比較 隨訪結果顯示:患者術后復發42例，復發率為26.92%(42/156)。將納入研究的患者分為復發組(42例)與未復發組(114例)。復發組與未復發組男性占比、年齡、BMI、合并癥、QT值、QTc值、左室收縮與舒張末期直徑及治療藥物比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組病程、AF類型、QRSd值、左房內徑、左室射血分數、左房容積指數及血清Neu5Ac、IS、hs-CRP、IL-6、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1、HA、LN、MYO、cTnI、CK-MB水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 復發組與未復發組臨床資料及各項指標比較或n(%)]

續表3 復發組與未復發組臨床資料及各項指標比較或n(%)]

2.4射頻消融術治療的AF患者術后復發的危險因素分析 Logistic回歸分析顯示：血清Neu5Ac、IS、hs-CRP、IL-6、PⅠCP、MMP-1、HA、MYO、cTnI、CK-MB均為接受射頻消融術治療的AF患者術后復發的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析射頻消融術治療的AF患者術后復發的危險因素

3 討 論

隨著人口老齡化趨勢日益明顯，AF成為全球的公共衛生問題。AF為進行性疾病，多由陣發性轉向持續性，長期發作會改變心房特性，對心率與心排量有影響，引起心肌缺血與心功能障礙，嚴重者會出現心房血栓、心力衰竭等并發癥[13-14]。AF發病機制尚不明確，有學者認為是心房重構導致局部心肌電活動異常傳導，肺靜脈與上腔靜脈等局部電活動或驅動使激動傳導不規律，形成較多微折返環，左室收縮頻率變化且左房收縮功能下降，肺動脈壓與心房負荷上升而導致AF[15]。AF治療的主要目標為消除患者不適癥狀，恢復其正常竇性心律以提升心房排血功能。隨著外科治療技術發展，AF治療從常規藥物治療逐漸發展為射頻消融術治療，導管射頻消融術為微創技術，手術時間短且療效佳，能有效根治AF。但射頻消融術治療AF仍有一定復發率，故分析影響患者術后復發的危險因素極為重要。

血清標志物在預測AF射頻消融術后復發中的價值成為研究熱點，但各心房纖維化有關血清標志物的預測價值尚無確切結論。自然界中各種細胞均被一層致密且復雜的聚糖覆蓋，部分聚糖為唾液酸，Neu5Ac是唾液酸最主要的存在形式。帶有聚糖的氨基被關鍵分解代謝酶唾液酸酶乙酰化，形成Neu5Ac，該物質存在多種哺乳動物組織內，能參與多種病理生理過程[16-17]。IS為代表性的尿毒癥毒素，源于腸道微生物群對膳食蛋白的代謝，與多種心血管疾病發病有關[18]。有研究表明，IS可影響炎癥與心臟纖維化而加重AF，增強氧化應激并降低抗氧化防御能力，目前臨床有關支持IS與AF有關的研究證據有限，但IS對心房重構有一定作用[19]。

hs-CRP、IL-6為臨床中的常用檢測指標，獲取較為簡便。術前存在較高hs-CRP、IL-6水平的患者射頻消融術后復發風險較高。持續AF經手術治療轉為復竇性心律，其電重構恢復快，但心房重構無法同步恢復，需較長過程。該階段炎癥標志物水平較高不利于患者心房肌細胞恢復超微結構，甚至導致心肌纖維化與連接蛋白變化，影響傳導均一性而導致AF復發[20]。AF病理基礎為心房基質纖維化，左房電重構與結構重構導致電活動紊亂，該過程涉及多種信號通路、炎癥與應激反應。既往研究表明，炎癥參與心房結構與電重構，心臟病理改變更易誘發并維持AF[21]。本研究結果中，AF組心房纖維化標志物PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1、HA、LN水平高于對照組，提示AF患者心房纖維化程度更嚴重。本研究經Logistic多因素回歸分析發現，血清Neu5Ac、IS、hs-CRP、IL-6、PⅠCP、MMP-1、HA水平升高均是患者術后復發的危險因素。心房電活動與結構重塑為AF發生與維持因素，術后復發與AF發生、發展過程中的心房重構密切相關，其中最明顯癥狀為左房內徑增加[22]。一般而言，左房內徑不是術后復發的危險因素，原因為不同患者間存在差異，有多種左心房解剖結構，故心房內徑不能準確評估左心房大小，而且心律不齊時測量結果不同。

綜上所述，AF患者血清Neu5Ac、IS水平升高，與炎癥標志物、心房纖維化及心肌損傷標志物水平的升高有關，是患者術后復發的危險因素，可作為預測術后復發的標志物。