基于“脾病下流乘腎”探討糖尿病腎病研究進展

李 凡,王 杰,崔成姬,劉洪凱,劉禹彤,張守琳

(1.長春中醫藥大學,吉林 長春 130117;2.長春中醫藥大學附屬醫院,吉林 長春 130021)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)常見的微血管并發癥之一,也是引起終末期腎臟疾病(End stage renal disease,ESRD)的主要原因[1-2]。2021年國際糖尿病聯盟發布的糖尿病地圖顯示,目前我國約有1.4億DM患者,其中約30%～40%的DM患者將發展為DKD[3-4]。關于DKD的治療目前暫無針對性治療方案,主要包括生活方式干預、控制血糖、控制血壓、改善蛋白尿、降血脂及尿酸等,雖然可有效降低患者蛋白尿程度及延緩DKD的進展,但藥物的諸多使用禁忌及不良反應限制了其臨床應用的廣泛性及安全性[5-6]。基于此,中醫藥因其具有多靶點、多環節且不良反應少的明顯優勢而被廣泛應用于DKD的治療,可顯著改善DKD患者的蛋白尿程度、提高生活質量及延緩腎損傷[7-9]?，F將檢索近5年的中英文相關文獻進行梳理與總結,結合DKD分為隱性期、顯性期以及終末期的特點,從氣陰兩虛、脾腎陽虛、毒損腎絡等三方面詳細論述了DKD的病因病機及治法,以期為中醫藥防治DKD提供新的思路與方法。

1 DKD病因病機

根據DKD臨床癥狀及發病特點,在中醫屬“消渴”“水腫”“尿濁”“關格”“癃閉”等范疇。患者常因先天稟賦不足、后天脾胃失調、飲食不節、嗜食肥甘厚味等原因導致脾氣虧虛而發為消渴。又因日久失于調治、脾病下流乘腎,陰損及陽而致脾腎陽虛。若失治誤治病情繼續發展,陽氣耗散、陽衰不化,氣血津液代謝失常,瘀血、濕熱、痰濁等淤積日久化生毒邪伏于腎絡,最終導致諸癥加重,發展為關格、癃閉等一系列病癥。

1.1 隱性期——脾氣虧虛,腎陰受損 脾腎二臟不僅在生理上相互滋養,在病理上也互相影響,正如李東垣在《脾胃論》中云:“脾胃氣虛,則下流于腎,陰火得以乘其土位,故脾證始得”。本病在由飲食不節、稟賦不足、外感六淫、情志失調、勞逸過度等病因導致脾氣虧虛的基礎上,脾病下流乘腎,脾腎氣陰俱虛則水液代謝失常而出現一系列癥狀。脾氣虧虛,一則脾主運化功能失常,導致水濕停聚泛溢肌膚而發為水腫,二則脾不散精,導致精微物質不能向上布散于肺而下流于腎,而腎虛封藏失職將其泄之于外,則尿中出現尿蛋白等精微物質,正如《諸病源候論·虛勞小便白濁候》云:“勞傷于腎,腎氣虛冷故也。胞冷腎損,故小便白而濁也”。腎水虧于下,虛陽亢于上,則出現口干、口渴且飲不解渴等,名中醫李可將其喻為水淺不養龍,陰虛于下,則火失其制而離位上奔。

1.2 顯性期——腎陽不足,脾陽失養 《內經》云:“陽在外,陰之使也;陰在內,陽之守也”,患者陰虛日久失于調治,陰不斂陽,陽氣隨之耗傷,由此在脾腎氣陰兩虛的基礎上發展為脾腎陽虛?！吨T病源候論·虛勞溢精見聞精出候》曰:“腎氣虛弱,故精溢也”,表明腎陽不足失于固攝而精微外泄導致尿蛋白增多;腎陽不足,無力溫煦脾陽而致運化功能失常、水濕內停進一步加重,出現肌膚高度水腫、夜尿頻多等癥,正如《諸病源候論·疸水候》云:“水病無不由脾腎虛所為,脾腎虛,則水妄行,盈溢肌膚而令身體腫滿”。《內經》云:“營出于中焦,衛出于下焦”,今脾腎陽虛,一則脾失運化,生化乏源而致營血生成不足,故血中白蛋白降低;二則“衛氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司關合者也”,衛氣根于腎中元陽,腎陽不足,衛氣功能失常則患者出現畏寒肢冷、陽痿及五更瀉等臨床表現。此外,腎陽失養導致腎水寒極,陰寒太盛,虛陽上越而出現顏面紅腫、口臭、咽痛等無根之火上擾之癥,名中醫李可將此喻為水寒不藏龍,逼迫真火浮游于上而成。

1.3 終末期——脾腎陽衰,毒損腎絡 脾腎陽虛久之,陽氣衰憊,水液運行遲緩,水濕滯留體內郁久化熱變生濕熱?！夺t宗必讀》曰:“惟脾土虛榮……瘀而成痰”,表明若脾氣虧虛、運化失職,升清降濁功能受損,水液內停而成痰濁?！熬貌”仞觥?瘀血的形成有兩方面原因:一方面脾虛氣血生化乏源,氣血虛則血行不暢成瘀;另一方面統攝失權血溢脈外而成瘀。瘀血阻滯脈絡,脈道不利,水液運行不暢導致水腫逐漸加重,正如《金匱要略》云:“血不利則為水”。瘀濁互結,氣血津液輸布失常而致津液無法上乘于口,則出現口干口渴、飲不解渴等癥狀逐漸加重;瘀濁入腎,腎絡受損,水液蒸騰氣化失司,膀胱開少合多而出現尿少甚至無尿;《圣濟總錄·消渴門》曰:“消渴飲水過多,久則滲漏脂膏……隨小便利下膏凝”,腎陽虛衰,清濁難分,精微物質失于固攝而外泄,則出現大量蛋白尿。一則濕熱、痰濁、瘀血等日久釀生毒邪久居腎絡;二則腎陽虛衰,無力抵御邪氣侵襲,二者最終導致腎臟體用俱損、氣血陰陽失和,由此形成惡性循環逐漸加重疾病進程,正所謂《內經》云:“此必因虛邪之風,與其身形,兩虛相得,乃客其形,兩實相逢,眾人肉堅”,這與現代研究表明DKD后期以陽衰瘀阻為主是一致的[10]。

2 DKD的中醫藥治療

2.1 脾腎兼顧、氣陰雙補 DKD隱性期以陰津虧耗、燥熱偏勝為基本病機,正如《傷寒論》云:“傷寒無大熱,口燥渴,心煩,背微惡寒者,白虎加人參湯主之”,開創了益氣養陰、清熱生津治療消渴病的先例,為后世治療DKD奠定了一定的理論基礎[11]?！吨苌鼾S醫書》云:“善多食不飽,飲多不解渴,脾陰不足也”,表明飲不解渴的根本原因在于脾陰不足,而后世醫家羅國綱在其《羅氏會約醫鏡》中言:“腎消……治宜脾腎兩補”,提出治療腎消宜脾腎兼顧、氣陰雙補。現代研究表明,氣陰兩虛證是早期DKD患者最常見的中醫證型,約占總體患者的71.26%,現代醫家使用脾腎兼顧、氣陰雙補法治療早期DKD均取得了較好的療效[12]。

尹翰林等[13]以益氣養陰為治療原則,運用滋陰通絡腎元湯輔助治療早中期DKD患者,發現其可有效改善夜尿頻多、咽干口渴等臨床癥狀以及降低血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)等腎功能指標。劉迎迎等[14]將絡病理論與微型癥積學說整合后創新性提出“腎絡微型癥積學說”,在此理論基礎上運用益氣養陰通絡法治療DKD早中期氣陰兩虛血瘀證患者,既降低了腎小球、足細胞損傷指標,又可改善患者的臨床癥狀。此外,一項針對84例氣陰兩虛型早期DKD患者的隨機對照試驗結果表明消渴保腎顆粒臨床療效顯著,且能改善患者腎功能指標水平[15]。張仲景提出的“絡脈空虛,賊邪不泄”理論是各種腎臟病早期發病的先決條件,劉玉寧教授以該理論為基礎,結合臨床經驗將DKD早期氣陰兩虛辨為腎絡不榮證,治以益氣養陰、補虛充絡,臨床療效顯著[16]。諸多臨床研究表明,參芪地黃湯治療氣陰兩虛型早期DKD患者不僅能降低蛋白尿、改善臨床癥狀,且還可通過調節腸道菌群、減輕慢性炎癥、提高免疫力等保護腎功能[17-18]。張錫純在《醫學衷中參西錄》中云:“若肺體非熱……當用升補之藥,補其氣化,而導之上升,此拙擬玉液湯之義也”,表明玉液湯具有補氣升舉、滋陰潤燥等功效。有學者在動物體內實驗證實玉液湯可能通過抑制炎癥反應、降低氧化應激水平來改善糖脂代謝、修復腎臟損傷[19]。李慧靈等[20]將玉液湯加用全蝎、蜈蚣、川芎組成加味玉液湯應用到臨床,發現其聯合西醫基礎治療可明顯改善氣陰兩虛型DKD患者微炎癥狀態、減輕氧化應激損傷以及延緩疾病進展。

2.2 溫補脾腎、化氣行水 《內經》曰:“陽氣者,精則養神,柔則養筋”,“陽氣者若天與日……衛外者也”,表明陽氣具有在內可溫煦五臟六腑,維持其正常生理機能,在外溫養肢體筋脈,抵御外邪侵襲的作用。又有《圣濟總錄·消渴門》云:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開闔不利,能為水腫”,表明DKD病久陰損及陽,腎中元陽隨之耗傷,無力溫煦脾陽而致脾腎俱虛,導致氣化失常、水濕停聚而為水腫,正如《太平圣惠方》云:“夫消腎者,是腎臟虛憊,膀胱冷損,脾胃氣衰,故消腎也”。中醫對DKD有獨特的認識和治療優勢,《金匱要略》記載:“病痰飲者,當以溫藥和之”,“夫短氣有微飲,當從小便去之”,《三消論》曰:“但以暖藥補養元氣,若下部腎水得實……而病愈也”,表明脾腎陽虛型DKD患者應遵循溫補脾腎、化氣行水的治療原則,在此理論基礎上使用真武湯、金匱腎氣丸、附子理中丸等治療脾腎陽虛型DKD患者均取得了良好的療效。

有研究表明,“腎陽虛證”存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)功能的紊亂,而真武湯具有拮抗腎上腺皮質功能萎縮、減少腎小球系膜細胞及內皮細胞的損傷、興奮HPA的作用[21-22]。王淑蘭等[23]進行的一項包含65例脾腎陽虛型DKD患者的隨機對照試驗結果表明,加味真武湯與常規治療相比可顯著改善患者的臨床癥狀、降低尿蛋白排泄率以及SCr水平。此外,有研究表明,真武湯合四君子湯治療脾腎陽虛型DKD也具有良好的臨床療效[24]。為探究真武湯保護及延緩腎功能進展的具體干預機制,有學者對其進行了深入探索,發現加味真武湯可能通過降低腎組織中胰島素樣生長因子1(IGF-1)表達水平從而發揮保護腎臟結構及減少24 hUTP等功能[25]?！夺t學衷中參西錄》云:“然消渴之證,恒有因脾胃濕寒、真火衰微者,此腎氣丸所以用桂、附”。基于此,諸多學者使用金匱腎氣丸加減治療脾腎陽虛型DKD患者,發現與常規治療相比其可顯著緩解臨床癥狀,改善血糖、24 hUTP、SCr、BUN、UAER等生化指標,且安全性良好[26-28]。而另一項研究表明,金匱腎氣丸除了具有改善脾腎陽虛型DKD患者臨床癥狀及腎功能外,還具有抑炎、抗纖維化、抗氧化應激及調節糖代謝的功效[29]。

2.3 化濁祛瘀、解毒通絡 《中藏經》云:“皆五臟六腑蓄毒不流則生矣,非獨因榮衛壅塞而發也”,表明“蓄毒”的產生源于五臟六腑功能失調、代謝失常,并非有其他生毒之器。正如DKD晚期,脾腎陽衰,氣虛無力推動血液運行而致血停成瘀,運化無力而致水濕內停,郁久化為濕熱,濕熱內蘊、焦灼熏蒸而成痰濁,終致瘀血、濕熱、痰濁等羈留而不去,化生毒邪阻于腎絡,是導致DKD病情纏綿難愈且不斷進展的關鍵病理因素。故劉寶厚教授提出“濕熱不除,蛋白難消;瘀血不祛,腎氣難復”的重要論斷,又有唐容川《血證論》曰:“瘀血在里則口渴,所以然者……瘀血去則不渴矣”,《素問·調經論篇》亦提及:“瘀血不去,其水乃成”,表明古今醫家皆重視從濕熱、瘀血、痰濁等毒邪論治DKD。

《血證論》云:“瘀血不去,新血且無生機,況是干血不去,則新血斷無生理”。黃科[30]研究發現益腎通絡泄毒方聯合羥苯磺酸鈣治療DKD,可明顯降低APN、Cys C等指標,并延緩腎功能進展。多項基礎研究表明,化瘀通絡中藥可能通過下調TSP-1和TGF-β1蛋白表達、調節脂質代謝、改善血小板異常活化、改善血流動力學及減輕腎臟內皮細胞損傷等機制發揮降低DKD大鼠尿蛋白及保護腎功能的作用[31-33]?！夺t貫·消渴》云:“下焦之病,責于濕熱”,濕熱是導致蛋白尿纏綿難愈的重要因素之一。黃玲等[34]針對濕熱型DKD患者給予葛根芩連湯聯合西醫常規治療,發現其不僅可明顯改善中醫癥候,還可降低血漿VEGF和UAER的表達水平,從而延緩腎臟損害。李華君等[35]研究發現,清濁益腎湯可能通過調節脂代謝紊亂、抑制炎癥反應及抗氧化應激等機制來改善痰濕瘀熱型DKD患者臨床癥狀及腎功能指標。丁寶珠等[36]研究發現腎消解毒通絡方通過調控NLRP3-Caspase-1-GSDMD經典焦亡途徑來改善DKD金黃地鼠炎癥損傷及腎功能損害,從而延緩DKD進程。

3 小 結

DKD因其發病因素、所處病理階段及臨床表現的錯綜復雜性,諸多醫家無法準確把握疾病的病因病機及治法。故本文通過對近5年的文獻進行梳理與總結,發現DKD遵循著氣陰兩虛-脾腎陽虛-毒損腎絡的病理進程,并且與DKD分為隱性期、顯性期、終末期的特點高度吻合,隨之使用脾腎兼顧、氣陰雙補,溫補脾腎、化氣行水,化濁祛瘀、解毒通絡等法則治療DKD均取得了良好的臨床療效。但本文亦有不足之處,本文基于脾腎探討DKD的病因病機及治法,將DKD分期論治,但在臨床實踐中各期均可見濕熱、痰濁、瘀血等病理產物,故臨床醫師需根據病情輕重緩解靈活應對、隨癥加減。在今后的研究中,既要深入挖掘古籍,總結與繼承先賢思想,又要重視利用現代科學技術對DKD的發病機制、病因病機及治法等進行深入研究,為中醫藥治療DKD提供明確的思路與方法。