基于數據挖掘的紅皮病型銀屑病用藥規律探究

儀 凡，趙子慧，劉博文，林詩佳，張廣中*

1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；2.北京中醫藥大學，北京 100020

銀屑病系由免疫介導的慢性、復發性、炎癥性疾病。 紅皮病型銀屑病是一種特殊的嚴重類型，又名“銀屑病性紅皮病”“銀屑病性剝脫性皮炎”，屬中醫學“火丹瘡”“洪燭瘡”“赤和丹”“白火丹”“紅皮”等范疇[1]，常由尋常型銀屑病發展而來，常因急性期使用刺激性強的藥物、長期大量使用糖皮質激素后突然停藥等因素誘發[2]。 紅皮型銀屑病以全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹、浸潤并伴有大量糠狀脫屑為主要表現，常伴發熱、寒戰、頭痛、淺表淋巴結腫大等不適癥狀，病程較長，易復發，紅斑、水腫和剝脫性病變通常占體表面積的75%以上[3-4]，由于電解質異常和營養物質流失，嚴重者甚至出現多器官衰竭和死亡[5]。 臨床上多采用甲氨蝶呤、阿維A、霉酚酸酯、環孢霉素等藥物治療，均存在不同程度的不良反應[6]。 隨著臨床認識和研究的深入，應用中醫藥治療紅皮病型銀屑病越發受到重視。通過回顧分析文獻發現中醫藥內服治療紅皮病型銀屑病有較好臨床療效，聯合西藥或其他外治方式效果更佳[7]，但已發表文獻多為小樣本臨床研究或醫家個人經驗，對其用藥規律的探索和總結尚未形成統一體系。 本文通過數據挖掘技術對中醫治療紅皮病型銀屑病的臨床處方數據進行篩選分析，探究用藥規律和組方特點，旨在為其中醫藥治療及科研提供客觀參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

選取自建庫至2022 年6 月30 日中國知網、萬方數據庫、維普數據庫中有關內服中藥治療紅皮病型銀屑病的臨床研究文獻，由2 人獨立完成檢索工作。檢索主題詞為“紅皮病型銀屑病”“銀屑病性紅皮病”“銀屑病性剝脫性皮炎”“中醫”“中藥”。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 中藥治療紅皮病型銀屑病的臨床研究；符合《臨床皮膚病學》[8]中關于紅皮病型銀屑病的診斷標準；有明確的療效評價指標[9]，并且研究證實為有效；中藥干預以內服復方（包括湯劑、顆粒劑、丸劑）為主，藥物組成完整、明確；對于同一作者或同一團隊發表的同一藥物的研究，僅納入一篇資料最全者。

1.2.2 排除標準 紅皮病型銀屑病作為兼病出現，以研究其他疾病為主的文獻；以西藥或中醫外治為主，中藥內服僅為輔助療法的文獻；研究對象為兒童或老年人、妊娠及哺乳期婦女等特殊人群；研究對象合并有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能異常、凝血障礙及精神疾患者。

1.3 數據庫建立及藥名規范

對符合納入標準的文獻中的中藥復方進行提取，錄入Excel 表格，由雙人進行數據源審核，建立中藥治療紅皮病型銀屑病數據庫。 中藥的名稱、分類、性味歸經等均參照2020 版《中華人民共和國藥典》[10]和第7 版《中藥學》[11]教材進行統一處理。 參照《中華人民共和國藥典》對所有中藥名稱進行規范。 如“生地榆”規范為“地榆”、“川黃連”規范為“黃連”、“川梔子”規范為“梔子”、“雙花”規范為“金銀花”等。

1.4 數據挖掘

使用Excel 2020 對性味、歸經、高頻藥物及功效類型等進行頻數統計并制作頻數表、雷達圖等；利用SPSS Modeler 18.0 的Apriori 建模進行關聯規則分析，挖掘處方中高頻藥物和藥對之間的配伍關系，并進行網絡化可視分析展示，制作網絡圖；應用SPSS Statistics 25.0 軟件對高頻藥物進行系統聚類分析，并繪制聚類樹形圖。

2 結果

2.1 文獻整理結果

共檢索到2028 篇相關文獻。按照納排標準對檢索到的文獻進行閱讀和篩選，最終共納入文獻64篇，中藥復方91 個，涉及中藥104 味。文獻檢索及納入流程見圖1。

圖1 文獻檢索及納入流程圖

2.2 性味、歸經統計

對處方中104 味中藥進行性味、歸經統計。 藥性 頻率較高者為寒（61 次，58.65%）、平（21 次，20.10%）、溫（19 次，18.27%）；苦（57 次，34.97%）、甘（56 次，34.36%）、辛（27 次，16.56%）等藥味較為常見（見圖2）。歸經方面，累計出現260 次歸經，其中，肝經（62 次，23.85%）頻率較高，其次為肺經（39 次，15.00%）、胃經（39 次，15.00%）、心經（31 次，11.92%）（見圖3）。

圖2 中藥性味統計

圖3 中藥歸經統計

2.3 高頻藥物及功效類型

運用Excel 2020 對處方中藥物進行頻數統計，結果顯示，中藥累計總頻次1079 次。 高頻藥物（頻率≥10%）共有32 味，居于前10 位的中藥分別為：生地黃、牡丹皮、赤芍、金銀花、連翹、板藍根、丹參、雞血藤、甘草、玄參，使用總頻次為900 次，功效類型以清熱藥（清熱涼血藥、清熱解毒藥、清熱燥濕藥、清熱瀉火藥）為主，補陰藥、活血化瘀藥、補血藥次之。詳見表1。

表1 高頻藥物頻率及功效類型（n=91）

2.4 藥物關聯分析及網絡圖

運用SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法對藥物進行關聯規則分析。 設置置信度≥90%、支持度≥35%，得到17 條藥物關聯規則。 結果顯示，連翹-牡丹皮-生地黃的置信度最高，為100%，牡丹皮-生地黃支持度最高，為65.93%；提升度均大于1，其中赤芍-生地黃-牡丹皮最高，為1.49（見表2）。并建立藥物關聯網絡圖，可見生地黃為紅皮型銀屑病的核心藥物（見圖4）。

圖4 藥物關聯網絡圖

表2 中藥關聯規則分析

2.5 聚類分析

應用SPSS Statistics 25.0 軟件對32 味高頻藥物（頻率≥10%）進行系統聚類分析，選用皮爾遜相關系數作為變量之間的相似性測度，得到聚類樹形圖（見圖5）。得到3 個聚類結果，第一類：何首烏、天冬、麥冬、當歸、丹參、蒲公英、車前子、板藍根、雞血藤、羚羊角；第二類：牡丹皮、赤芍、生地黃、金銀花、白茅根、連翹、甘草、水牛角、玄參、石膏、知母、淡竹葉、黃連、黃芩、梔子；第三類：白鮮皮、白花蛇舌草、大青葉、槐花、土茯苓、紫草、紅花。

圖5 系統聚類分析結果

3 討論

紅皮病型銀屑病因其病情危重難治，屬重癥銀屑病的范疇[8]。 中醫學對該病多以血熱和熱毒立論，認為熱毒熾盛、燔灼氣血導致全身皮膚潮紅、腫脹、脫屑；或泛發紅斑、膿皰。 臨床多分火毒熾盛證、血熱挾濕證、氣陰兩傷證進行辨治；清熱涼血解毒為早期的治療原則，疾病晚期多益氣養陰活血[1]。 趙炳南先生認為本病為血熱熾盛，或外受毒熱刺激，熱邪蒸灼皮膚，郁火流竄，積滯肌膚而成[12]。 張志禮先生認為本病為毒熱熾盛，郁火流竄，入于營血，以致蒸灼肌膚，血熱血燥，皮紅脫屑；后期熱勢減退，陰液虧耗，氣陰兩傷，肌膚失養，以致肌膚甲錯，層層剝落[13]。現代醫家認為，本病病在血分，病初毒熱入營，漸致氣陰兩虛，久則成瘀，治療上按溫病之“衛氣營血”辨證，并以此為辨證基礎形成多種治療方法[6]。

經統計發現，治療紅皮病型銀屑病藥物藥性以寒、平、溫者為多見，藥味以苦、甘、辛為主。 苦味泄熱、燥濕、堅陰，辛味發散、行氣、活血，甘味補益、和中、緩急。 結合寒、平、溫3 種藥性，則苦寒藥物清熱解毒，甘寒藥物清熱養陰，辛寒藥物發表清熱，苦溫藥物清熱燥濕，甘溫藥物補氣助陽，辛溫藥物發散解表，平性藥物和合調平，緩熱藥之性以防過燥，緩寒藥之性以防傷陽，以防寒熱矯枉過正，調和佐使而達陰平陽秘。紅皮型銀屑病治療藥物主要歸肝經。肝藏血，主疏泄，調暢氣機。 風寒、風熱、濕熱多為銀屑病的始發致病因素，有形之邪侵襲機體、阻遏氣機，可致營衛不和、氣機郁滯，氣郁最易傷肝，影響肝的疏泄功能。 氣滯日久、肝郁化熱、血熱偏盛，熱甚化火化毒，血熱毒邪入于營血，內攻臟腑、外溢肌膚，見全身紅斑，點狀出血等表現；肝藏血失職，肌膚失榮而鱗屑疊起，肌膚干燥。 結合高頻藥物分析，清熱藥所占比重最大，其中清熱解毒藥、清熱涼血藥占據明顯地位，清熱涼血藥代表藥物為生地黃、牡丹皮、赤芍，這與紅皮病型銀屑病“血分有熱”的主要病因相對應；其次為清熱解毒藥，以金銀花、連翹、板藍根等藥物為代表，與紅皮病型銀屑病“血熱郁久成毒，血熱毒邪外溢肌膚而發病”的理論[14]相對應。這些藥物的使用充分體現了紅皮病型銀屑病清熱涼血解毒的主要治則。 紅皮病熱毒熾盛，易耗氣生津，氣虛則行血乏力，陰虛則不能濡養血脈，久病入絡，故后期往往伴有氣陰兩傷、瘀血阻滯的癥候。 因此，補陰藥、活血化瘀藥、補血藥也常被應用在紅皮型銀屑病的治療中。 從而益氣養陰、活血化瘀，全面兼顧病機。

關聯分析結果顯示，常見的藥物組合為連翹-牡丹皮-生地黃、生地黃－牡丹皮、牡丹皮-赤芍，生地黃-赤芍等。 可見紅皮病型銀屑病治療的核心中藥為生地黃。 清代《本草便讀》中描述生地黃“味甘，性寒，專入脾胃，散血清熱”。 赤芍與牡丹皮味苦性寒，疏泄肝經郁火，清散血分瘀熱，防止熱與血結[15]。 血熱郁久化毒，清熱解毒藥在銀屑病治療中的作用值得重視。連翹辛涼宣透、清熱解毒，可宣郁透表，祛在表之瘀熱，又可透熱轉氣，達邪于外，將營分熱邪透出氣分而解，防止熱耗營陰。 研究證實，生地黃可通過激活淋巴細胞， 調節腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-2（interleukin-2, IL-2）、白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8, IL-8）、白細胞介素-10（interleukin-10, IL-10）以及白細胞介素-17（interleukin-17, IL-17）等細胞因子，從而增強免疫作用[16-17]。 牡丹皮可抑制白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1）和TNF-α 等促炎因子水平，發揮抗炎作用[18]。二者可抑制銀屑病樣表皮過度增殖，促進正常角化[14]。赤芍中的活性成分赤芍總苷可顯著改善血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平，提高銀屑病患者的血管內皮修復能力[19]。

聚類分析得出3 個聚類結果。第一類為何首烏、天冬、麥冬、當歸、丹參、蒲公英、車前子、板藍根、雞血藤、羚羊角。 本類藥物又能分為兩組，一組藥物組成為何首烏、天冬、麥冬、當歸、丹參，另一組為蒲公英、車前子、板藍根、雞血藤、羚羊角。 前者為補血活血、養陰潤燥的配伍，后者為清熱涼血、解毒燥濕的藥物組合。該類藥物適用于紅皮病型銀屑病火毒熾盛證、陰虛血燥證、濕熱瘀結證。第二類為牡丹皮、赤芍、生地黃、金銀花、白茅根、連翹、甘草、水牛角、玄參、石膏、知母、淡竹葉、黃連、黃芩、梔子。 該類多為清熱藥，包括清熱解毒藥如連翹、甘草；清熱涼血藥如牡丹皮、赤芍、生地黃、水牛角、玄參；清熱燥濕藥如黃連、黃芩；清熱瀉火藥如石膏、知母、淡竹葉、梔子。此類藥物多為清瘟敗毒飲和清營湯的藥物組成。清瘟敗毒飲為白虎湯、黃連解毒湯、犀角地黃湯的合方，合清營湯可有效祛除氣分、營分、血分、三焦熱邪，共奏涼血化瘀、清熱解毒之功，尤其適用于紅皮病型銀屑病的急性期火毒熾盛證、血熱挾濕證。研究發現，由T 淋巴細胞介導的免疫炎性反應在銀屑病的發病中具有重要作用[20]。現代研究表明，清瘟敗毒飲能降低TNF-α、IL-10 水平，抑制過度炎癥反應，從而增強抗炎和免疫調節作用[21]；清營湯可降低患者血清中的VEGF、IL-6、IL-17，以及白細胞介素-21（interleukin-21, IL-21）、白細胞介素-22（interleukin-22, IL-22）、白細胞介素-23（interleukin-23, IL-23）等炎癥因子水平，抑制新生血管形成，從而調節免疫[22]。第三類為白鮮皮、白花蛇舌草、大青葉、槐花、土茯苓、紫草、紅花。 此類藥物共奏清熱解毒、祛風燥濕、涼血活血之功，可用于紅皮病型銀屑病火毒熾盛證、血熱風燥證、濕熱瘀結證等。通過藥物聚類分析可以發現，清熱涼血解毒貫穿紅皮病型銀屑病治療的全過程。 紅皮病型銀屑病多因臟腑積熱、感受毒邪、毒熱入營、熏蒸肌膚而發病，清熱涼血解毒是其治療方法。 值得注意的是，熱毒熾盛，易耗氣傷津，氣虛則行血乏力，陰虛則血脈失養，久病入絡，疾病后期往往有氣陰兩傷、瘀血阻滯的證候。 因此，治療上在清熱涼血解毒的同時，要注重益氣養陰、活血化瘀，方可全面兼顧病機，緩急并舉。

本研究通過數據挖掘技術，對紅皮病型銀屑病臨床治療中有效的中藥復方進行分析，從客觀上明確了中醫論治紅皮病型銀屑病的用藥規律和組方特點，為臨床紅皮病型銀屑病的合理用藥及新處方研發提供科學借鑒。