基于數據挖掘分析孫克偉教授治療代償期乙肝肝硬化的用藥規律

米 惠，孫克偉，李 菁，彭 憬，伍玉南，袁 維*

湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007

肝硬化是各種類型的慢性肝病發生發展的終末階段，其主要特征表現為肝臟彌漫性纖維化、再生結節及假小葉的形成。 該病從無癥狀期(代償性肝硬化)發展到有癥狀期（失代償性肝硬化），其并發癥往往導致住院治療、生活質量下降和死亡[1]。 肝硬化的治療以病因和并發癥的治療為中心，在某些情況下可能需要肝移植。因此，在肝硬化代償期積極治療尤為重要。目前，現代醫學在面對抗肝纖維化治療仍無特效藥，其僅在抗乙肝和丙肝病毒治療等病因中存在有效治療辦法，治療肝硬化的特效藥物暫處于缺乏狀態。而“上工治未病”，中醫藥的“治未病”思想發展歷史悠久，在疾病防治方面有著天然的優勢。

孫克偉教授系湖南中醫藥大學第一附屬醫院國家中醫臨床研究基地重點病種（肝病）研究首席專家、國家中醫藥管理局肝病聯盟專家委員會副組長、湖南省名中醫。 孫教授從事臨床工作30 多年，潛心于中醫藥防治肝病的臨床研究，擅長慢性肝炎[2-3]、肝硬化[4]、肝衰竭[5]與原發性肝癌[6]的臨床與基礎研究，挖掘、系統總結中醫藥治療肝病的理論與經驗，發現肝病新機制、新治法，形成系統的中醫藥治療慢性肝病的理論與方法，有效地促進了國內中醫肝病領域的合作和發展。本文從孫教授治療代償期乙肝肝硬化的醫案資料入手，運用數據挖掘技術探討孫教授治療代償期乙肝肝硬化的用藥規律，為臨床醫生運用中醫藥治療代償期乙肝肝硬化提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2021 年4 月1 日至2022 年4 月1 日湖南中醫藥大學第一附屬醫院孫克偉教授門診就診的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，對患者基本信息、癥狀、中西醫診斷以及中藥處方等內容進行整理，建立代償期乙肝肝硬化病案數據庫，于其中篩選符合標準的有效病例131 例，納入中藥處方131 首。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）第一診斷明確為積聚（肝硬化代償期）[7]的患者，疾病分期屬于代償期。 其中，肝硬化診斷標準依據影像學診斷或肝組織病理學診斷。 乙型肝炎診斷標準參照2019 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[8]及《肝硬化診治指南》[9]。 （2）患者病案信息記錄完整。（3）患者知情同意。（4）評判標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定[10]，患者臨床癥狀、體征均有所改善，即患者治療有效（包括顯效和有效），主要癥狀、體征消失/明顯好轉或者改善，療效指數≥30%。

排除標準：（1）合并甲、丙、丁、戊型等嗜肝病毒感染，或感染HIV。 （2）自身免疫性肝病、酒精性肝病、血吸蟲性肝硬化、代謝性肝病、藥物性肝炎等其他肝臟疾病患者。（3）合并其他系統嚴重疾病或并發癥患者。 （4）病例資料不完整者。

1.3 數據錄入

將篩選出的有效病例由雙人負責建立“孫克偉教授代償期乙肝肝硬化數據庫”，參照《中華人民共和國藥典》[11]《中華本草》[12]《中藥學》[13]等著作對中藥名稱進行規范化處理，如將中藥的加工、炮制品統一規范為其原名，如醋鱉甲統一規范為鱉甲、炒酸棗仁統一規范為酸棗仁等。將中藥四氣中“微寒/大寒、微溫、大熱”分別歸為“寒、溫、熱”之列進行錄入；若單味中藥歸屬多經，錄入時需分別計入；同理進行中藥五味頻次統計。

1.4 數據處理與分析

由第3 人負責核對納入131 例病案數據的數據準確性，應用Microsoft Office Excel 2019 對數據庫中患者的年齡、性別、單味中藥、性味、歸經和功效分類等進行統計分析；應用應用SPSS 25.0 軟件繪制頻數分布圖，并進行聚類分析；應用SPSS Modeler 18.0計軟件中Apriori 算法為基礎對關聯規則建立挖掘模型，應用Cytosccape 3.8.2 構建藥物關聯網絡圖。

2 結果

2.1 性別及年齡分析

本研究納入病例患者131 例，其中男95 例(占總數的72.5%)，女36 例(占總數的27.5%)，年齡為18～77（50.43±10.26)歲，符合代償期乙肝肝硬化男性多于女性的發病特點。

2.2 頻次統計分析

研究提取131 首中藥處方，涵蓋中藥77 味（累計使用頻次1319 次），進行規范化整理后統計中藥的使用頻次及頻率，以使用頻率排序篩選出頻次大于20 的中藥有16 味，其中使用頻次排名前5 位的依次為甘草、柴胡、白術、黃芪、白芍。 表1 為頻次大于20 的高頻中藥在納入處方中的使用頻次和頻率。

表1 高頻中藥頻次、頻率表

2.3 中藥性味、歸經分析

對納入統計的77 味中藥進行性味、歸經頻次統計分析，結果顯示：藥性使用頻率最高的為溫性（37.40%），其次為寒性（36.15%）、平性（21.31%）；藥味排名依次為甘（50.75%）、苦（42.95%）、辛（28.11%）等；歸經使用頻率前4 依次為：脾經(63.60%)、肺經（49.50%）、肝經（40.22%）、胃經（27.11%）。 中藥性味、歸經分布雷達圖見圖1。

圖1 中藥性、味、歸經分布雷達圖

2.4 中藥功效分類頻次統計

將131 例病案中的77 味中藥依據《中藥學》[13]按功效分為24 類，按使用頻次和頻率排序依次為：補虛藥、解表藥、清熱藥、利水滲濕藥等（見表2）。

表2 中藥功效分類頻數統計表

3 中藥相關性分析

3.1 中藥關聯規則分析

首先利用已建立的代償期乙肝肝硬化數據庫，將數據進行預處理并轉換為布爾數據，用0 替換成n，1 替換成y，將所得數據導入SPSS Modeler 18.0 軟件并對所有中藥進行關聯規則分析，中藥之間的配伍關系通過Apriori 建模來進行挖掘，將支持度閾值設置為10%，得到常用21 味藥物的組合模式21組，其中支持度排名前5 的常用2 味藥物組合依次為白術與黃芪、柴胡與黨參、法半夏與黃芩、柴胡與黃芩、白芍與茯苓。 同時將支持度設為20%，置信度設為90%，得到3 味藥物的強關聯藥物組合17 個。 結果見表3 和表4，關聯規則網絡圖見圖2。

表3 代償期乙肝肝硬化兩種藥物關聯規則分析（支持度＞10%）

表4 代償期乙肝肝硬化三種藥物關聯規則分析（支持度＞20%）

圖2 孫克偉教授治療代償期乙肝肝硬化網絡圖

3.2 中藥關聯網絡圖構建

將“3.1”關聯規則分析導出的中藥間關聯系數表，整理后導入Cytoscape 3.8.2，構建藥物關聯網絡圖（見圖3）。 可見關聯性最強的中藥組合為：黃芪-白術、柴胡-黨參、法半夏-黃芩、柴胡-黃芩、白芍-茯苓，與“3.1”結果一致。

圖3 高頻中藥間網絡化關聯展示（頻次≥17）

3.3 聚類分析

利用建立的數據庫，每首處方中出現的藥物計為1，未出現的藥物計為0，應用IBM SPSS Statistics 25.0 對頻次大于10 以上的26 味中藥進行聚類分析，并繪制聚類分析樹狀圖（見圖4）。 根據藥物性味、功效、疾病治則等中醫理論，當截距為22.5時，藥物分為4 類，C1：茵陳、赤芍、丹參、雞內金；C2：酸棗仁、茯神、當歸、牡丹皮、地黃、五味子；C3：白術、茯苓、黃芪、桂枝、白芍、菟絲子、鱉甲；C4：黃連、干姜、黃芩、法半夏、黨參、柴胡、枳殼、川芎、葛根。

圖4 高頻中藥聚類分析樹狀圖

4 討論

中醫學認為乙型肝炎肝硬化由六淫外侵、七情內傷、酒食無度、勞欲不節等誘發[14]，主要原因系濕熱疫毒之邪內侵，肝郁脾虛則痰濁內生[15]，機體正氣不足導致疾病持續進展。乙型肝炎以虛實夾雜、本虛標實、病情復雜多變為特點，可歸屬于“積聚”“脅痛”“臌脹”“黃疸”“癥瘕”等范疇[16-18]。 中醫藥治療代償期肝硬化歷史悠久，其屬于傳統醫學“積聚”范疇。積聚病是腹內結塊，或痛或脹的病證。 肝主疏泄，主藏血，喜條達，濕熱疫毒留連于肝，則肝失疏泄而氣機阻滯，以致膽汁不泄，情志不舒，壅遏脾土。土壅木郁，則肝脾俱損。 肝脾為本病的病位，肝郁脾虛是本病的基本病機。病初起，氣滯血瘀，邪氣壅實，正氣未虛，多屬實證；日久病勢較深，正氣耗傷，轉為虛實夾雜證；后期氣血衰少，體質羸弱，以正虛為本[19]。

本研究共納入孫克偉教授治療代償期乙肝肝硬化的處方131 首，涉及77 味中藥（累計頻次1319次），統計分析得到使用頻次大于20 次的高頻中藥有16味：甘草、柴胡、白術、川芎、黃芪、白芍、枳殼、黨參、黃芩、茯苓、法半夏、桂枝、鱉甲、酸棗仁、葛根、地黃。柴胡疏肝解郁；白術、茯苓、黃芪、黨參健脾益氣升陽、利水滲濕、祛邪扶正；白芍養血調經、柔肝止痛；黃芩、法半夏清熱燥濕、化痰、調脾和胃；桂枝溫通經脈、助陽化氣；鱉甲軟堅散結；酸棗仁養心益肝；枳殼理氣寬中、行滯消脹；川芎行氣開郁、活血化瘀、止痛；地黃、葛根清熱涼血、養陰生津；甘草具有補中益氣、調和諸藥之功效。 用藥以疏肝健脾、活血化瘀、清熱利濕為主，符合代償期乙肝肝硬化的病機。 通過對以上16 味藥物的分析，為代償期乙肝肝硬化的治療指明了方向。

本研究通過對所有中藥性味、歸經及功效分類進行統計分析，四氣以溫、寒、平為主，歸經以脾、肺、肝、胃經為主，五味以甘、苦、辛為主，功效分類以補虛藥、解表藥、清熱藥、利水滲濕藥為主。清熱藥多能清熱化濕解毒，從現代醫學角度出發，使用清熱藥能夠抑制乙肝病毒復制，從而達到延緩病程進展的效果[20]。

溫能溫陽化飲、溫腎利水；苦寒可清熱利濕、瀉下解毒；辛能散能行，可通行血脈、化瘀血，氣行則水行、血行，能散結、助痰化，而痰在肝內表現為肝纖維化；甘能補益和中、緩急止痛、潤燥。 辛甘可化陽，脾陽健，腎陽旺則水濕祛[21-22]。 肝氣橫逆易犯脾胃，脾為生痰之源，肺為儲痰之器，“肺為水之上源，肺氣行則水行”。 肺氣通暢，脾氣健旺，水濕疏泄正常，則痰濕無所聚，故常兼顧肺經。 人體以五臟為中心，五味與五臟相配屬。 用藥以甘味為最，甘味為五味之一，既是藥味，也具健脾補虛的功效，運用補虛藥緊扣本虛標實的病機，改善患者機體的正氣不足，達到補虛祛邪的目的。 《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》曰：“見肝之病知肝傳脾，當先實脾。 ”因此，治療肝病的同時需采用甘味藥物調補脾土，增強脾氣，防止被肝氣克伐，阻止傳變及肝病惡化發展[23-24]。 代償期乙肝肝硬化用藥多歸脾經，符合肝病實脾的用藥規律。脾失健運則化源匱乏，四肢百骸失于濡養。 脾胃為氣機升降的樞紐，樞機不利則清陽不升，水谷精微無以四布，濁陰不降，水濕痰濁不得排出，清濁相干，日久結為積聚。

由關聯規則分析得到常用21 味藥物的組合模式21 組，強關聯藥物組合模式5 對，根據“白術-黃芪”“柴胡-黨參”“法半夏-黃芩”“柴胡-黃芩”“白芍-茯苓”以及強關聯藥物組合“黃芩、黨參→法半夏”“茯苓、白芍→白術”“法半夏、黨參→黃芩”“茯苓、黃芪→白術”“白芍、黃芪→白術”可知，用藥以疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀等基本治法為主。

對常用中藥進行聚類分析，可以得到4 類配伍，分別體現了清熱利濕、疏肝健脾、養血活血、活血化瘀、軟堅散結、溫補脾腎、健脾和胃、健脾利濕8 種基本治法。 第Ⅰ類具有清熱利濕、涼血活血、健脾胃的功效。 第Ⅱ類具有活血化瘀、養陰生津的功效，當歸活血化瘀；牡丹皮清熱、涼血、活血、消瘀；地黃清熱涼血、養陰生津、五味子養陰固精、酸棗仁、茯神寧心養肝。 第Ⅲ類具有補脾益腎的功效，白術燥濕健脾；茯苓健脾寧心；黃芪補脾益氣；白芍養血活血化瘀；桂枝溫通經脈、助陽化氣；菟絲子補腎固精，補脾止瀉；鱉甲軟堅散結，活血化瘀。 第Ⅳ類具有調和肝脾、消痞散結之功效，由半夏瀉心湯化裁而來。

本研究通過納入孫克偉教授治療代償期乙肝肝硬化的處方，運用數據挖掘技術客觀分析了孫克偉教授治療代償期乙肝肝硬化的用藥規律。 孫克偉教授認為代償期乙肝肝硬化的病因病機特點為“濕熱毒邪瘀阻，肝郁脾虛”，其病理演變規律為“肝病傳脾，肝脾同病”，肝為藏血之臟，體陰而用陽，喜條達，主疏泄，由于乙肝病毒侵襲人體繼而導致肝失疏泄，氣機郁滯日久而致血行瘀阻，則肝絡瘀阻，且土壅木郁，脾失健運，水濕內停，外濕浸漬，困遏脾陽，濕郁蘊熱，阻滯氣機又致血瘀。 在疾病進展的不同階段，代償期乙肝肝硬化可表現為肝郁脾虛、濕熱蘊結、痰濁血瘀、肝郁氣滯、氣陰兩虛等病機特點，孫克偉教授提出“以疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀為主，同時辨證應用解表、利水滲濕等祛邪之品，寓攻于補，攻補兼施”的治療方法，扶正祛邪貫穿始終，臨床應用獲得了良好的治療效果。