從“天癸-肝腎”論治男性遲發性性腺功能減退癥

吳 悔，寧 港，李波男，石若冰，周 興*

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學研究生院，湖南 長沙 410208

男性遲發性性腺功能減退癥（late onset hypogonadism, LOH）是中老年男性隨著年齡增加而血清睪酮水平進行性降低，隨之出現一系列癥狀及體征的臨床綜合征。 主要表現為性與生殖機能方面的性欲減退、性功能下降、勃起功能障礙及精液質量異常等；精神心理方面的焦慮緊張、煩躁易怒、抑郁情緒、記憶力減退、注意力不集中、睡眠質量下降等；體能代謝方面的體力下降、乏力、骨密度降低、肥胖等。一項對長沙地區城鎮居民的調查顯示，LOH 的臨床患病率為10.85%[1]。 另一項針對我國6 個省份（河北、江蘇、廣東、湖北、陜西、貴州）的5078 名40～79歲中老年男性受試者的流行病學調查顯示，LOH 的總體估計患病率為7.8%[2]。 LOH 因其臨床癥狀多樣，臨床患病率較高，成為危害中老年男性身心健康的重大因素。

中醫古籍中沒有關于LOH 的直接記載，根據其臨床表現及特征， 歸屬于中醫學“郁證”“陽痿”“臟躁”“不寐”等疾病范疇。 中醫藥治療LOH 具有顯著優勢， 中醫藥治療LOH 的療效不僅與西藥相當，并且在改善體能、心血管評分、精神心理評分、性功能減退癥狀總分、血清總睪酮水平及中醫證候評分的勃起障礙、潮熱盜汗方面優于西藥治療，且相比于西藥治療，其安全性好，不良反應發生率低[3-4]。 現代醫家對于LOH 的臨床論治多從腎、肝二臟入手。 在對1252 例男性更年期綜合征患者的中醫臨床證候調查研究中發現，腎陰虛（41.13%）、肝氣郁結（35.70%）、心腎不交（69.97%）3 種證型最為多見[5]；或認為“腎虛”貫穿于LOH 發病的始終，包括腎陽虛、腎陰虛、腎陰陽兩虛、腎虛精虧、腎虛肝郁及腎虛血瘀[6]；或認為“腎精日損、天癸漸衰”為LOH 發病的根本原因[7]；或從“腎虛、肝郁、氣血失和”入手，治以補腎疏肝，調和氣血[8]。 可見，對于天癸及腎、肝二臟在LOH 發病過程中的作用，現代醫家已有所認識，但很少闡述三者之間的相互關系。 因此，結合LOH 的臨床癥狀及體征，探討天癸與腎、肝二臟的相互聯系及LOH 發病的中醫病機及其治法，將有助于更好地認識LOH 的發病過程，并為LOH 的臨床治療提供指導。

1 “天癸漸竭”是LOH 發生的根本因素

無論是古代醫家或者現代學者，大多都將天癸與腎臟聯系起來，認為天癸化生來源于腎精，這一點是一致的。 同時，也認識到天癸對人體的重要意義。一是促進并維持人體發育及生殖機能：天癸如期而至是機體具備生殖機能的必要條件。 如《醫方考》記載：“天癸者，男之精，女之血，先天得知以成形，后天得之以有生者也，故曰天癸。 ”相反，天癸的衰竭則是導致機體失去生殖機能的直接原因，如《素問·上古通天論》記載：男子“八八，天癸竭，精少，腎藏衰”而“無子”。 二是促進并維持機體正常生理功能：天癸是促進男子精液排泄的重要保障，男子“二八，天癸至”而使精氣得以滿泄。 此外，性欲的啟發和維持也與天癸相關。基于此，筆者認為將天癸視為源出于腎精，并由后天精微物質不斷充養，對促進并維持人體正常生理功能及生殖機能具有重要意義的精微物質，更能體現其獨特生理特性及重要生理意義。

此外，本研究團隊發現睪酮與天癸在分泌節律及功能上存在相似性[9]，隨著年齡的增加，男性睪酮的節律性分泌減少，契合“天癸漸竭”的生理性衰竭過程，為從天癸層面認識LOH 的發病機制提供了現代醫學依據。 同時，現代研究表明，天癸功能異常與諸多臨床疾病的發生存在聯系。如排卵障礙疾病[10]、痤瘡[11]、骨痹[12]、特發性少弱畸形精子癥[13]等。進一步說明天癸參與許多疾病的發生，從天癸出發論治疾病具有實際的臨床指導價值。

“天癸漸竭”為LOH 的發病基礎。正常生理狀態下，男子從“五八”開始，伴隨著身體機能的退化，天癸便呈現出生理性衰竭，表現出輕微的臨床癥狀及體征，有性與生殖機能下降，如勃起功能減退、晨勃減少、性欲下降等；精神心理狀況異常，如容易焦慮、抑郁、睡眠質量下降等；機體代謝變慢，如容易疲勞、腹型肥胖等。 通過對天癸生理病理特性的認識，LOH 未病之前，通過早期預防可以有效避免相關臨床癥狀及體征，延緩發病過程。 若失于預防，伴隨著后期“腎虛”“肝郁”等病理性過程的影響，機體失去調控便會導致LOH 的發病。

2 “腎虛肝郁”是LOH 發生的主要因素

2.1 “腎虛”與LOH 發生

“腎虛”導致天癸生化乏源。 《醫宗金鑒·婦科心法要訣》記載：“男子二八，先天腎氣盛，天癸至，與后天所生之精會合而盈。 ”天癸化生于腎精，腎精的充盈是天癸得以化生的前提。 腎精由來源于父母的先天之精與來源于脾胃化生的后天之精組成，先、后天之精互生互用，共同保持腎精的充盈以維持機體的需要。天癸隨著腎精的充盈而產生，隨著腎精的衰竭而衰減。

“腎虛”導致性與生殖機能減退。 腎藏精，主生殖，生理狀態下腎精藏于腎中，一則滋養五臟六腑，二則司職人體生長發育及生殖機能的發育成熟。 腎臟的機能調控著人體的整個生命過程。 一方面，腎精、腎氣的充盈是機體正常發育的保障，男子“八歲”時腎精、腎氣在后天之精的充養下逐漸充盈，機體開始發育；“二八”至“四八”期間腎精、腎氣盈盛，機體逐漸發育成熟，并具備生殖機能。 另一方面，腎精、腎氣的衰竭也是機體生理機能衰退的主要原因，“五八”開始，腎精、腎氣開始衰竭，人體機能開始出現下滑；“六八”至“八八”期間則是腎精、腎氣加速衰竭的階段，除了表現為機體衰老外，生殖機能也隨之退化。

男性“五八，腎氣衰”，腎臟機能最先開始衰退而導致“腎虛”。 “腎虛”直接導致天癸化源不足，加劇了天癸生理性衰竭過程，推動LOH 發病；同時還造成天癸維持性與生殖機能的能力減退，進一步加重了相關臨床癥狀及體征，常表現為性欲減退、晨勃消失、男性勃起功能障礙[14]、精液質量異常[15]等。 此外，“腎主骨”，腎精不足，骨髓不充還可致骨密度降低而出現骨質疏松[16]；腎陰虧虛無以涵養心火而致心腎不交出現失眠[17]。 這說明“腎虛”會導致LOH 多方面的臨床癥狀及體征。 基于此，在“天癸竭”基礎上，“腎虛”是LOH 發病的主要因素之一。

2.2 “肝郁”與LOH 發生

“肝郁”導致天癸疏泄失司。 “肝主疏泄”是肝臟主要的生理功能。正如《格致余論》記載：“主閉藏者，腎也；司疏泄者，肝也。 ”天癸由腎精化生后，需要經過肝臟疏泄布散到各臟腑而發揮作用。 精液及月經的正常排泄是肝臟發揮其疏泄功能的具體體現，肝臟疏泄失職則會導致精液及月經的排泄失常。例如，因“肝郁”導致氣機郁結，精血運行不暢，導致諸如精瘀、月經不調、痛經、閉經等疾病的發生[18-20]。

“肝郁”導致精神心理異常。 調暢情志也是“肝主疏泄”的另一個重要方面，機體良好情志活動的前提是肝臟疏泄有時，氣機暢達。 因此，情志疾病的病位主要在肝，情志怫郁，肝失疏泄，臟腑失和是導致情志疾病發生的原因[21]。 或因氣機郁結，情志不暢，出現心情抑郁、焦慮緊張等；或因怒而傷肝，郁而化火，出現煩躁易怒、焦慮不安等。 此外，“肝主疏泄”與“肝藏血”功能相互協調，肝臟疏泄功能的暢達是“肝藏血”功能正常發揮的前提，同時，肝血通過濡養肝臟使肝臟保持條達而發揮正常的疏泄機能。 肝血虛不僅可導致宗筋失于濡養而發生陽痿，還可導致魂失所養而出現失眠、多夢等睡眠問題。 這說明“肝郁”對于LOH 的影響也是多方面的，“肝郁”構成LOH 發病的又一主要因素。

3 “天癸漸竭，腎虛肝郁”構成LOH 發生的核心病機

天癸化生于腎精、受肝臟疏泄調控的生理特性，使其與腎、肝二臟產生密切的聯系。天癸的化生疏泄受腎、肝二臟調控，在LOH 發病過程中，“天癸漸竭”的生理性過程與“腎虛肝郁”的病理過程缺一不可。天癸的生理性衰竭并不會直接導致LOH 的發生，只有在其衰竭過程中出現腎、肝等臟腑的功能失調，進一步加劇天癸的衰竭才是導致LOH 發生的根本原因。首先，這是由天癸促進機體生長發育及維持性與生殖機能的生理特性決定的；其次，天癸與睪酮的內在一致性表明“天癸漸竭”的衰竭過程與機體睪酮的分泌減少相契合，進一步說明天癸在LOH 發病過程中的根本作用。 腎、肝二臟的功能失調在LOH的發病過程中起推動促進作用，這是導致LOH 發病的主要因素。 一方面，“腎虛”導致天癸生化乏源，同時出現以性與生殖機能減退為主的癥狀及體征；另一方面，“肝郁”導致天癸疏泄失司，同時引起以精神心理狀態下降為主的癥狀及體征。

因此，“天癸漸竭”構成LOH 發病的根本因素；“腎虛肝郁” 因其與天癸的內在聯系及其功能異常導致的相關臨床癥狀及體征而構成LOH 發病的主要因素。基于此，“天癸漸竭，腎虛肝郁”構成LOH 發病的核心病機。 詳見圖1。

圖1 天癸、腎虛、肝郁與LOH 發病

4 “天癸漸竭，腎虛肝郁”指導LOH 治療

4.1 未病“調天癸”為重

LOH 在“未病”時以預防為主，應遵循中醫“未病先防”的治未病思想，總體以調節天癸為重。 在無相關臨床癥狀及體征時以預防保養為主，如保持情志調暢、適當運動改善體質、避免熬夜保持充足睡眠、避免過度勞累保持體力等。而在出現相關臨床癥狀及體征后，則應以改善相關臨床癥狀及體征為主。臨床還有兩種情況，一種是患者出現LOH 相關癥狀及體征，但血清睪酮水平正常；另一種是患者血清睪酮水平低下，但無LOH 相關癥狀及體征。 筆者認為也可以將這兩種情況歸為LOH 未病狀態。上述情況西醫睪酮補充替代治療存在爭議，中醫藥盡早干預既能緩解臨床癥狀，又能防止發展為LOH。 如早期出現性與生殖機能減退的患者，往往表現為性欲減低、晨勃減少、精液質量下降等，此時多從腎論治，補腎為主，多兼以疏肝暢天癸。 故治療上可在補腎基礎上酌加疏肝藥物，如蒺藜、柴胡、香附等，不僅可暢達肝氣而避免“肝郁”情志不舒，還有助于天癸的疏泄；如出現精神心理狀態變差的患者，常常表現為情緒抑郁、焦慮、失眠等，則多從肝論治，以疏肝為主，兼以補腎助天癸。 治療上可在疏肝基礎上，酌加補腎藥物。 其中，腎陽虛者可酌加淫羊藿、仙茅、菟絲子、巴戟天等；腎陰虛者可酌加熟地黃、生地黃、龜甲、知母等；腎陰陽兩虛者可合用二仙湯（仙茅、淫羊藿、知母、黃柏、當歸、巴戟天）加減[22]。 總之，LOH 發病的早期以調天癸為重，無臨床癥狀及體征以預防保養為主，目的在于避免LOH 的發病；出現臨床癥狀及體征則應盡早干預治療，目的在于保證天癸的化生有源，疏泄有度，以此延緩LOH 的發病過程。

4.2 既病“調肝腎”為要

年齡的增長導致以腎、肝二臟為主的全身臟腑功能異常，當“腎虛肝郁”對機體的影響超過機體自身的調控能力后便會導致LOH 的最終發病。 此時，往往伴隨有相關臨床癥狀及體征的加重。 如“腎虛”造成性與生殖機能的加速減退，常表現為性欲減弱或消失、晨勃極少或消失、勃起功能障礙、精液異常等等。 “肝郁”則導致精神心理狀態急劇變差，常表現為精神抑郁、焦慮、睡眠質量下降等等。 此時的治療，多從整體論治，以益腎疏肝為主。 臨床上常以自擬方“雄蠶益腎方”為基礎方隨證加減。 雄蠶益腎方主要由雄蠶蛾、淫羊藿、熟地黃、枸杞子、白芍、蒺藜等組成。 本方集益腎調肝于一體，方中雄蠶蛾味咸性溫，功能溫腎壯陽為君藥；熟地黃益腎填精為臣藥；淫羊藿溫補腎陽而助雄蠶蛾補腎陽之力為佐藥；枸杞子補益肝腎、白芍養血柔肝、蒺藜理氣疏肝而共為使藥。 臨床治療多以相關癥狀及體征隨證加減，如腎陽虛明顯，以陽痿、性欲減退、手足不溫、舌淡苔白、脈沉細為主，可酌加菟絲子、巴戟天、仙茅等；腎陰虛明顯，以五心煩熱、陽痿、早泄、失眠、舌紅苔薄黃、脈細數為主，可酌加龜甲、知母、黃柏、生地黃等；肝郁明顯，以極度焦慮、抑郁、胸脅脹悶不適、舌紅苔薄黃、脈弦為主，可酌加柴胡、香附等或加重蒺藜用量至30 g；若合并脾虛，合以四君子湯或可酌加白扁豆、黨參、黃芪、白術等；合并心腎不交者，合以交泰丸或黃連阿膠湯等。

5 討論

LOH 的發病過程是天癸與肝、腎三者共同作用的結果，“天癸漸竭”的生理過程構成發病的根本因素，“腎虛肝郁”的病理過程構成發病的主要因素。三者相互影響。因此，“天癸漸竭，腎虛肝郁”是LOH 發病的核心病機。根據天癸的節律性衰竭過程及“腎虛肝郁”造成的相關臨床癥狀及體征，在治療上以中醫治未病思想為指導，強調未病時以調天癸為重，既病后以調肝腎為要。 當然，LOH 的發病是一個復雜而長期的過程，除了天癸、腎、肝三者的相互作用，其他臟腑因素也參與其中。 在認識LOH 的過程中，應該全面把握。如脾功能失調，一方面導致后天之精虧虛而天癸充養不足加劇天癸的衰竭，另一方面則易致乏力、肥胖、飲食不佳、大便不調等體能代謝方面的癥狀及體征，治療上可酌加黨參、茯苓、白扁豆、山藥、砂仁等；若脾虛濕盛，郁而化熱，濕熱為患，則可用合用開郁至神湯加減[23]；又如心臟功能失調引起精神不振、失眠、心悸等精神方面癥狀及體征，治療上可酌加酸棗仁、黃芪、茯神、人參等。

基礎研究證實，以“天癸漸竭，腎虛肝郁”病機理論指導下組方的雄蠶益腎方治療LOH 具有多通路、多靶點的調控作用。 包括：提高LOH 模型大鼠睪丸組織膽固醇轉運蛋白及睪酮合成酶的表達水平[24]；提高大鼠陰莖組織中eNOS、cGMP 的表達[25]；提高大鼠睪丸中P450scc、StAR、NR5A1 的表達[26]等。 此外，相關臨床研究也為雄蠶益腎方的臨床治療提供了參考依據，通過對106 例符合LOH 伴男性勃起功能障礙的患者進行為期1 個月的臨床觀察發現，雄蠶益腎方聯合小劑量他達拉非的實驗組在改善患者的臨床癥狀及性激素的分泌水平的療效上均較對照組效果顯著[27]。 臨床及基礎研究從不同角度為雄蠶益腎方應用于臨床LOH 的治療提供了依據，也間接說明從“天癸漸竭，腎虛肝郁”出發，認識LOH 具有科學性及可行性，拓展了LOH 中醫藥治療的思路與方法。