升降散治療呼吸系統疾病作用機制研究進展*

馮雨,張偉,閻小燕

1.山東中醫藥大學 山東 濟南 250000; 2.山東中醫藥大學附屬醫院,山東 濟南 250000

升降散成方最早可溯源至明代龔廷賢所著《萬病回春》的“內府仙方”:“治腫項大頭病、蝦蟆瘟病。僵蠶二兩,姜黃二錢半,蟬蛻二錢半,大黃四兩,上共為細末”[1]。“升降散”之名最早可追溯至清代楊璿的《傷寒瘟疫條辨》:“溫病亦雜氣中之一也,表里三焦大熱,其證治不可名狀者,此方主之……而升降散,其總方也,輕重皆可酌用”[2-3]。升降散的主要組成藥物有僵蠶、蟬蛻、大黃、片姜黃,四藥相伍,寒溫并用、升降互濟、透泄并舉[4],共奏升清降濁、散風清熱之功,憑借治療時疫及雜病的良效,被古今醫家所重視并推崇[5-6]。升降散加減主要運用于呼吸系統疾病的治療,療效較好,但其具體作用機制尚不明晰,研究較為零散。本文通過對升降散及其加減方干預呼吸系統疾病的作用機制進行概述,以期為進一步擴大升降散臨床運用提供參考,為今后的機制研究提供方向。

1 結核性胸膜炎

結核性胸膜炎可能是因為直接感染結核桿菌而發病,更多的是由于超敏狀態的胸膜腔中有結核分枝桿菌其代謝產物、自溶產物進入所致[7-8],臨床癥狀多表現為低熱、畏寒、乏力、食欲不振、咳痰、咯血、盜汗等。結核性胸膜炎可歸屬于中醫學“脅痛”“懸飲”“肺癆”等范疇,其病位在少陽胸膜,臟腑可涉及肺、脾、腎等[9-10]。結核性胸膜炎的基本治療原則為扶正祛邪,以攻逐水飲、通絡理氣、化濕健脾為主[11],而升降散有調暢氣機、升清降濁、宣肺逐飲等作用,與結核性胸膜炎的治法相符,配合現代醫學治療臨床療效顯著[12]。

西醫認為,結核性胸膜炎的主要發病機制為結核桿菌遍及胸膜導致胸腔積液產生,其產生的胸腔積液含有的纖維蛋白、纖維素、炎性細胞等,是患者胸膜增厚、粘連的病理基礎[13-15]。目前,胸腔穿刺抽液聯合抗結核治療是結核性胸膜炎現代臨床醫學治療的基本方案[16-17],然而現階段的治療方案具有一定的局限性[18-19]。高云等[20]在常規西醫治療基礎上應用加味升降散治療結核性胸膜炎,研究發現,此法能通過降低胸腔積液腺苷脫氨酶水平,提高T淋巴細胞和免疫球蛋白水平,調節機體細胞免疫,改善患者免疫功能,增強抗結核的能力;可通過降低胸膜厚度及炎癥因子,緩解患者炎癥反應,減輕局部炎癥狀態,尤其是能提高飲停胸脅型結核性胸膜炎的治療效果[21]。

2 急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征(acuterespira-torydistresssyndrome,ARDS)是一種短時間快速發作的彌漫性肺損傷,肺血管通透性增加會造成廣泛肺水腫,而肺的氣體交換能力及順應性降低,頑固性低氧血癥為其顯著特點,流行病學研究發現,誘發急性呼吸窘迫綜合征的關鍵原因是膿毒癥[22-24]。ARDS在中醫學中與“卒上氣”“喘證”等病證相似[25],其病機多為邪毒犯肺、氣機失調、肺失宣降等[26],而升降散可宣暢氣機,透邪外出,整方升降,透泄并舉以消散毒邪。

現階段,ARDS最主要的治療原則是糾正呼吸窘迫和治療原發病,機械通氣是其重要的治療手段[27-28]。李國臣等[29]研究表明,升降理肺湯聯合西醫常規治療可改善急性呼吸窘迫綜合征患者動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、氧合指數,增強肺功能,緩解病情。李香蘭[30]通過小鼠實驗發現,加味升降散能明顯改善ARDS模型小鼠的血氣分析結果,有升高血氧分壓、降低二氧化碳分壓的作用,其作用機制可能是:降低組織中丙二醛含量,增強超氧化物歧化酶的活力,以減輕自由基對機體的毒性作用;減少一氧化氮生成,降低毛細血管通透性;抑制過氧化氫誘導的脂質過氧化物,提高機體清除氧自由基的能力,從而減輕小鼠癥狀,改善病理損害。

3 肺炎

肺炎主要指病毒、細菌等各種病原體引起的肺組織的炎癥性反應,常表現為發熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀[31]。肺炎與中醫學的“咳嗽”“風溫”相似,常由人體正氣不足、表衛不固之時,感受風熱、風寒邪氣,或入里化熱,或痰熱壅肺所致[32-34]。所以,肺炎治療的關鍵在于宣肺清熱、平喘止咳化痰。升降散清透升降,可解溫毒、宣肺氣、清邪熱,治療肺炎,特別是治療痰熱壅肺證效果顯著。

現代研究指出,升降散中的一些藥物成分能抑制病毒、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等,其機制是抑制炎性反應、脂質過氧化反應[35-37]。任洪麗等[38]在常規治療的基礎上加用升降散湯藥發現,此法能有效降低痰熱壅肺型重癥肺炎患者C反應蛋白、降鈣素原及腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-2R等細胞因子的水平,同時提高相關抗感染因子(如白細胞介素-10)的水平,緩解患者的臨床癥狀。劉新平等[39]認為,常規治療聯合升降散合并貝母瓜蔞散加減治療痰熱閉肺型支原體肺炎,可降低患兒的白細胞計數、降鈣素原、C反應蛋白、紅細胞沉降率等,患兒炎性反應的減輕說明升降散合并貝母瓜蔞散治療支原體肺炎痰熱閉肺證療效較好。徐方飚等[40]通過網絡藥理學與分子對接法研究發現,升降散的有效成分(如白僵菌黃色素、苯丙氨酸等)能與新型冠狀病毒肺炎的3CL水解酶和血管緊張素轉換酶2結合,能有效干預病毒入侵,并能多靶點、多通路改善病毒入侵后的炎性反應,從分子層面闡釋了升降散治療新型冠狀病毒肺炎的機制。

4 急性扁桃體炎

急性扁桃體炎是扁桃體局部感染乙型溶血性鏈球菌等致病菌引起的一種非特異性急性炎癥,臨床癥狀多為咽痛、高熱、畏寒、咳嗽等[41-42]。本病相當于中醫學中“乳蛾”“喉蛾”等范疇[43],常見于兒童,隨著抗生素的廣泛應用及不合理使用,細菌的耐藥性現象逐漸增多,而中醫藥的優勢也越來越明顯[44-45]。本病多肺衛不固,感受風邪,素有肺胃之火與風邪相搏結所致[46],升降散可升清降濁,調氣機,透郁熱,臨床應用療效較好。

研究發現,僵蠶所含的麥角胺能干預神經源性血管反應,具有止痛的作用[47-48];姜黃中所含的成分去氫姜黃二酮能抑制細胞增殖,同時誘導細胞凋亡,止痛抗感染[49-50];網絡藥理學研究表明,僵蠶的活性成分草酸胺對抗驚厥有一定效果[51],對急性扁桃體炎高熱導致的驚厥有一定的治療效果;升降散中藥物所含的其他成分還具有改善免疫、抗病毒、減輕炎性反應等多重功效[52-53]。顧曉慧等[54]使用母乳配合升降散合梔子豉湯加減治療小兒急性化膿性扁桃體炎,研究發現,此法能顯著改善臨床癥狀、縮短患兒發病病程。

5 流行性感冒

流行性感冒(即流感)是由流感病毒所引起的常見呼吸系統傳染病,相當于中醫學中“溫病”“時行感冒”等范疇,感受時行疫毒而發病[55-56],臨床以惡寒、發熱、頭痛等為主要癥狀,多起病急、傳播迅速,病機多為熱毒壅肺或毒瘀互結于肺,肺失宣肅,中醫治療以解表疏邪宣肺為原則[57-58]。現代研究表明,加味升降散能提高干擾素活性和特異性中和抗體的水平,誘生干擾素,抑制病毒增殖,從而提高機體免疫功能,增強流感病毒感染患者的抗病毒能力[59-60]。

6 支氣管哮喘

支氣管哮喘是以氣道慢性炎癥為特征的常見呼吸系統疾病,臨床癥狀以反復發作的氣急喘息、胸悶、咳嗽等為主[61-62],其關鍵發病機制為氣道慢性炎癥反應,這種慢性炎癥與氣道高反應性和氣道重塑有關[63]。支氣管哮喘可歸屬于中醫學 “哮證”“喘證”等范疇,主要病機為宿痰伏于氣道,痰氣交阻導致氣機升降失調而出現呼吸不利[64-65]。研究表明,使用加味升降散能通過抑制哮喘模型小鼠氣道壁細胞內核因子-κB的表達來改善哮喘癥狀,加味升降散能緩解哮喘模型小鼠的氣道高反應性,延長實驗鼠的哮喘發作潛伏期,具有明顯的抗感染平喘功效[66]。

7 升降散治療呼吸系統疾病的共同機制

呼吸系統疾病可歸屬于中醫學肺系病范疇,肺主氣司呼吸,主宣發肅降,氣機升降有序則呼吸順暢[67],升降散具有升清降濁,散風清熱,調暢氣機等功能[68]。因此,臨床運用此方治療呼吸系統疾病重在把握三焦火郁、氣機失暢的主要病機。

升降散常用于治療呼吸系統疾病,特別是呼吸系統感染性疾病,其臨床癥狀多表現為發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等,療效顯著。現代醫學對升降散及其加減方干預呼吸系統疾病的作用機制進行了一定程度的探索,通過整理歸納升降散及其加減方治療結核性胸膜炎、急性扁桃體炎、肺炎、流行性感冒、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘等呼吸系統疾病的相關研究發現,其存在共同的作用機制:通過提高免疫球蛋白和T淋巴細胞水平來調節機體細胞免疫,提高患者免疫功能;通過降低炎癥因子、血清等,提高抗感染因子IL-10水平,改善患者炎癥狀態,抑制局部炎癥反應;可以抑制一氧化氮的產生,降低毛細血管通透性,減輕自由基對機體的毒性作用,改善患者動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、氧合指數等,增強肺功能;可以從結構上干預病毒入侵,多靶點、多通路調控抑制病毒入侵后的炎癥風暴應激反應,有明顯的抗病毒作用等。

8 結語

升降散具有抗氣道炎癥、改善過敏、止咳化痰平喘、抑菌、抗病毒等作用,且可以降低血液黏稠度,并對固有免疫和適應性免疫具有調節作用,可運用于治療呼吸系統、消化系統、內分泌系統、泌尿系統、神經系統疾病及精神心理疾病等[69-71]。當前的研究多采用動物實驗與臨床研究相結合的方式,多中心、大樣本的臨床隨機試驗和動物實驗較少,對升降散中有效成分的研究進展較慢,藥理作用研究不完善,涉及蛋白質組學、基因組學、轉錄組學、代謝組學、血清藥理學、網絡藥理學等研究較少。今后,研究應注意對升降散的用藥組方規律、復方配伍機制、復方量效等予以明確;關注升降散有效成分通過灌腸、涂擦等外治法發揮治療作用的情況;繼續擴大臨床應用范圍,制定統一的療效判定標準,進行多中心大樣本的臨床對照試驗和動物實驗。