


齊紅艷,北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師,執業中、西藥師,MTM藥師。在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員,北京市社區藥事管理委員會委員,密云區藥事質控專家組成員。
在2023年10月刊中,我們為大家介紹了格列凈類的達格列凈,這一期將為大家介紹格列凈中的另一種代表藥物—卡格列凈。通過前期內容,我們知道格列凈類的降糖本領和大禹治水“改堵為疏”的思路類似;不僅如此,格列凈類還有一個非常有趣的身世—和蘋果樹皮有關。
話說,在1835年,法國化學家Pertersen從蘋果樹皮里提取了一種叫根皮苷的物質。等到了1886年,德國醫生Joseph Von Mering發現了它的尿糖效應。又過了很久,2001年,美國科學家Bill Washburn研發出列凈類首個降糖藥—達格列凈。此后,科學家們又陸續研發出今天的主角卡格列凈,以及恩格列凈、艾托格列凈、恒格列凈等。
如果“深挖”一些藥物的身世,不只是格列凈類,還有些藥物的身世也和樹皮有關系,比如“大名鼎鼎”的阿司匹林。1828年,德國慕尼黑大學的J.Buchner教授從柳樹皮中分離出活性成分水楊苷;1852年,法國蒙彼利埃大學化學家C.F.Gerhart確定了水楊酸的化學結構,并合成乙酰水楊酸;1897年,德國一家制藥企業年輕的化學家Hoffmann發現了一種生產高純度乙酰水楊酸的方法,同時,這家企業為乙酰水楊酸取了個商標名—“阿司匹林”。
除此之外,還有奎寧。早在1631年,意大利傳教士Agostino Salumbrino從南美洲的秘魯人那里獲得了一種有效治療熱病的藥物—金雞納樹皮,并將之帶回歐洲用于熱病治療;不久,人們發現該藥對間歇熱具有明顯的緩解作用。1820年,法國化學家Pierre Joseph和藥學家Joseph Bienaime Caventou從金雞納樹皮中分離出了治療瘧疾的有效成分,并將之命名為“奎寧”。
這些有趣的身世確實可以增加我們茶余的知識和飯后的談資;不過,藥物嘛,安全應該擺在第一位—那么,服用卡格列凈時都有哪些注意事項呢?今天,我們就簡單地了解一下。
注意一:降糖機制大不同
再次強調,格列凈類藥物的降糖思路不是直接或間接圍繞胰島素“打轉”,而是抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、降低腎糖閾、促進葡萄糖從尿液中排出,以非胰島素依賴的方式降低血糖。
正常生理情況下,腎臟每天經過腎小球濾過近160~180 g的葡萄糖到腎小管中(圖1),但濾過的葡萄糖全部會被重吸收(圖2);當血糖濃度達到10 mmol/L(腎糖閾)時,葡萄糖就會漏到尿液中,而血糖濃度超過腎糖閾越多,從尿中排出的葡萄糖就越多。腎小管中的葡萄糖主要通過鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)重吸收回到血液循環中。人類SGLT家族主要包括6個成員,即SGLT1~SGLT6,其在體內廣泛分布。其中,SGLT2是該家族中的重要一員,主要分布在近端腎小管的管腔側細胞膜上,負責腎小管中90%葡萄糖的重吸收;另外10%的葡萄糖,則會通過分布在遠端腎小管的SGLT1重吸收。出于對腎臟葡萄糖排出的適應,2型糖尿病患者的腎糖閾較非糖尿病患者高,導致重吸收葡萄糖量增加。格列凈類主要抑制SGLT2,使葡萄糖的重吸收下降(圖3),從而降低血糖。相比其他格列凈類對SGLT1的抑制作用較弱的特點,卡格列凈對SGLT1的抑制作用較強。
注意二:早餐前服效果好
格列凈類的服藥時間一般建議晨起服用。這是因為:
(1)增加療效。腎臟功能有晝夜節律性,表現為腎血流量、腎小球濾過以及腎小管的分泌和重吸收會在白天活躍、夜間抑制。依據晝夜節律性晨起服用,可以抑制白天重吸收葡萄糖活躍的SGLT2(可將SGLT2看作轉運葡萄糖的小船,這些小船白天頻繁轉運,夜間停運)。
(2)減少不良反應。SGLT2每重吸收一個葡萄糖,同時也會重吸收一個Na+(SGLT2小船轉運一個葡萄糖的同時轉運一個Na+),葡萄糖和Na+是1∶1的關系。格列凈類占領SGLT2這艘小船后,阻止一個葡萄糖上船的同時,也阻止一個Na+上船—換而言之,其在促進排糖的同時也會促進排鈉,降低遠端腎小管液和間質之間的滲透梯度,經滲透性利尿,增加排尿。因此,如果晚上服用,會導致夜尿增多。
格列凈類建議晨起服用;具體到卡格列凈,則進一步要求在餐前服用。這是因為:我們在【注意一】中提到,卡格列凈對SGLT1的抑制作用較其他格列凈類強。由于SGLT1不只存在腎臟中,在腸道中也有分布。如果餐前服用,可抑制腸道中的SGLT1,使腸道葡萄糖吸收延緩,降低餐后血糖。
注意三:護腎也可腎損傷
1.保護腎臟
根據目前的研究,格列凈類的腎臟保護作用主要通過管球反饋來實現。2型糖尿病患者的SGLT2異常活躍,會過度重吸收葡萄糖和Na+,此時致密斑感受器(其實就是鈉離子的感受器)感受到腎小管遠曲小管通過的Na+減少,進而反射性地使腎小球“高灌注、高壓力、高濾過”。而格列凈類能夠抑制腎小管中Na+和葡萄糖的重吸收,使得腎小管中的Na+和葡萄糖增多,這個信號被致密斑感受器探測到,通過管球反饋機制使得腎小球入球小動脈收縮,緩解腎小球的“三高”狀態,保護腎臟。
2.急性腎損傷和腎功能受損
格列凈類會使腎小球入球小動脈收縮,主動降低腎小球濾過率。少數患者服用后腎小球濾過率降低明顯,甚至出現降低過度,這種情況就有可能導致腎臟損傷。針對此,目前的防治措施主要包括:
(1)在開始卡格列凈治療前,應評估腎功能,并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR≥60 mL/(min·1.73m2)的患者,無需調整劑量;對于45≤eGFR<60 mL/(min·1.73m2)的患者,日劑量調整為100 mg,同時建議進行更頻繁的腎功能監測;如果eGFR低于或者持續低于45 mL/(min·1.73m2),不建議使用本品;eGFR低于30 mL/(min·1.73m2)的患者禁用本品,透析時禁用。
(2)關注可能導致患者出現急性腎損傷的因素,包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥(如利尿劑、ACEI、ARB、NSAIDs)。
(3)若發生經口進食減少(如急性疾病或禁食)或體液流失(如胃腸道疾病或暴露于高溫環境),考慮暫停本品治療。
(4)監測患者是否出現急性腎損傷的體征和癥狀,典型的如尿量減少,發現后立即停藥就診。
注意四:關注風險有必要
格列凈藥物對保護心腎有益,除此之外還有減重、降壓、降尿酸、低血糖風險低等優點,適合用于2型糖尿病治療的任何階段,可以預防胰島β細胞功能的下降,且胃腸道不良反應發生率低及程度輕。但是,這類藥物也有不足之處:首先,服藥時需要關注是否有泌尿、生殖系統感染,低血糖,血容量不足與低血壓,酮癥酸中毒等不良反應,及時采取相應措施;其次,還要關注卡格列凈可能引起的骨折和截肢風險。這里,針對骨折風險、截肢風險和過敏反應做重點介紹。
1.骨折風險
骨折風險與血容量不足有關,而與血容量不足相關的不良事件包括低血壓、直立性低血壓、脫水、頭暈和昏厥等。格列凈類可引起滲透性利尿—特別是老年患者,由于體液調節的改變和液體攝入量的減少,更容易發生格列凈類相關的血容量減少事件,同時接受袢利尿劑治療的患者尤其需要注意。血容量不足事件發生率隨腎功能的惡化而增加。血容量相對不足易導致體位性低血壓、體位性眩暈、昏厥等情況發生,增加意外跌倒風險,進而發生骨折。針對此,目前的防治措施主要包括:
(1)在開始使用格列凈類之前,應評估患者的血容量狀態,并糾正低血容量。
(2)對于腎功能下降者、老年人和基線收縮壓較低的患者,開始使用格列凈類時應謹慎。
(3)監測血壓,調整同時服用利尿劑和影響血壓藥物的劑量。
2.截肢風險
主要體現為腳趾和足中部位的截肢風險。下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的誘發因素;既往有截肢病史、外周血管病變和神經病變的受試者,截肢風險最高。針對此,目前的防治措施主要包括:
(1)在開始用藥前,應考慮到患者病史中可能增加截肢風險的因素,例如既往截肢史、外周血管病變和神經病變以及糖尿病性足部潰瘍。同時,常規預防性足部護理非常重要。
(2)服藥后監測是否出現以下體征和癥狀,如下肢部位的感染(包括骨髓炎)、下肢新發疼痛或觸痛、瘡或潰瘍。如果出現這些癥狀,應停服本品。
3.過敏反應
在接受卡格列凈治療的患者中,有發生過敏反應(包括血管性水腫和過敏反應)的報告,過敏反應通常出現在開始本品治療后的幾個小時至幾天內。如發生過敏反應,應停止使用卡格列凈,同時立即就診。
注意五:這些指標需監測
服用格列凈類后,需按照醫生要求監測下列指標,包括腎功能、血容量、血常規、下肢體檢、血糖、體重、血壓等,必要時進行動脈血氣分析。
注意六:藥物相互作用少
格列凈類主要通過尿苷二磷酸葡醛酸轉移酶(UGT)代謝,極少或不經細胞色素P450酶(CYP450)代謝,故與肝酶誘導劑/抑制劑幾乎無相互作用。同時,卡格列凈還是藥物轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp)的弱抑制劑。因此,卡格列凈的藥動學藥物相互作用主要與UGT酶的誘導劑(如利福平)和P-gp的底物(如地高辛)有關。
1.利福平
利福平為多種UGT酶的非選擇性誘導劑,聯合使用卡格列凈與利福平,導致卡格列凈的藥時曲線下面積(AUC)下降達51%,而卡格列凈暴露降低可導致療效降低。因此,如果卡格列凈必須與UGT的誘導劑(如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋)聯合使用,對于耐受卡格列凈100 mg每天1次劑量、eGFR>60 mL/(min·1.73m2)且需要額外血糖控制的患者,可考慮增加劑量至300 mg每天1次。對于eGFR為45~60 mL/(min·1.73m2),聯合使用UGT誘導劑且需要額外進行血糖控制的患者,可考慮其他降糖治療。
2.地高辛
當卡格列凈與地高辛聯合使用時,地高辛的AUC和平均峰濃度(Cmax)都會升高,升高幅度分別為20%和36%,則地高辛引起的不良反應風險增加。此時,應對聯合使用卡格列凈和地高辛治療的患者進行藥物濃度監測。
最后,不知道細心的朋友是否發現了:把每一段的標題連在一起,就是一首幫您記憶的順口溜哦!
降糖機制大不同,
早餐前服效果好。
護腎也可腎損傷,
關注風險有必要。
這些指標需監測,
藥物相互作用少。
(本系列待續)