射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者NT-proBNP與房顫的相關(guān)性研究

費(fèi)思杰 張強(qiáng) 劉方方 孫彩紅 信彩鳳 白璐

房顫（Atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的心律失常之一，是指規(guī)律有序的心房電活動(dòng)被快速無(wú)序的顫動(dòng)波代替。大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AF 患病率逐年上升，近十年增加了近20 倍[1]。心衰患者常合并AF，Wachter 等[2]發(fā)現(xiàn)，近40%心衰患者合并AF，并且AF 增加心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)；在一項(xiàng)納入41 000 例患者的數(shù)據(jù)庫(kù)中[3]，射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）患者合并AF 的患病率達(dá)65%，高于在射血分?jǐn)?shù)減低心衰患者及射血分?jǐn)?shù)中間值心衰患者中的53%和60%。N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）是心血管疾病中常用的生物標(biāo)志物，在臨床上被廣泛用于診斷和排除心衰[4，5]。研究發(fā)現(xiàn)，AF 患者的NT-proBNP 也有一定程度的增加[6]；針對(duì)穩(wěn)定的具有心血管危險(xiǎn)因素的門診患者，NTproBNP 是診斷和預(yù)測(cè)AF 發(fā)生的優(yōu)勢(shì)生物標(biāo)志物[7]。然而，隨著HFpEF 患者在心衰患者中占比越來(lái)越高，因心衰住院患者中，超過(guò)50%為HFpEF 患者[8，9]。因此，NT-proBNP 能否作為HFpEF 合并AF 的獨(dú)立診斷指標(biāo)需要進(jìn)一步探索，本研究旨在進(jìn)一步分析HFpEF 患者中NT-proBNP 與房顫的關(guān)系，為HFpEF合并AF 的早期篩查和臨床診斷提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究回顧性納入2020年1～8月在我院心血管內(nèi)科住院的HFpEF 患者419 例，其中男189 例，女230 例，平均年齡（70.0±12.6）歲。根據(jù)血清NT-proBNP 水平將患者分為Q1 組（NTproBNP≤351pg/ml）和Q2 組（NT-proBNP＞351pg/ml）。入院時(shí)采集病史，記錄查體結(jié)果、共病情況、用藥情況，并進(jìn)行相關(guān)生化指標(biāo)檢查、超聲檢查。根據(jù)病史、癥狀、體征、出入院記錄等明確患者心衰、冠心病、高血壓、糖尿病、AF 等相關(guān)疾病：①HFpEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2021年ESC 急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[10]：存在HF 癥狀和體征；BNP＞35pg/ml或NT-proBNP＞125pg/ml；LVEF≥50%；存在HF 相關(guān)心臟功能和結(jié)構(gòu)異常的客觀證據(jù)，包括結(jié)構(gòu)性心臟病（左室肥厚或左房擴(kuò)大）及舒張功能不全中的任意一項(xiàng)；②AF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2020年ESC 心房顫動(dòng)診斷和治療指南》[11]：常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖或大于30s 單一導(dǎo)聯(lián)心電圖提示房顫心律，即無(wú)重復(fù)的P 波及RR 間期不等；③冠心病：有陳舊性心肌梗死病史，或運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性，或冠狀動(dòng)脈CT/冠狀動(dòng)脈造影提示至少存在1 支冠狀動(dòng)脈主支血管狹窄50%以上；④高血壓：明確的高血壓既往史，或入院后安靜狀態(tài)下三次測(cè)量右上臂血壓平均值＞140/90mmHg；⑤糖尿病：糖尿病癥狀及隨機(jī)血糖高于11.1mmol/L，或空腹血糖＞7.0mmol/L，或2hPG＞11.1mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：重癥感染、嚴(yán)重瓣膜病變、急性血栓栓塞性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、正在服用增強(qiáng)心肌收縮力藥物、應(yīng)用影響血液NTproBNP 水平藥物、腫瘤及臨床資料不全的患者。

1.2 血液生化指標(biāo)測(cè)定患者均于入院空腹8～10h后采集靜脈血，應(yīng)用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝試管留取靜脈血，采用熒光免疫法定量測(cè)量NT-proBNP濃度，測(cè)定范圍為20～35 000pg/ml；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）采用血肌酐計(jì)算法，男性：（140-年齡）×體重/（72×血肌酐濃度），女性：（140-年齡）×體重/（85×血肌酐濃度）；體質(zhì)指數(shù)（BMI）采用入院時(shí)測(cè)量的患者身高、體重計(jì)算，BMI=體重（kg）/身高（m）2。

1.3 超聲心動(dòng)圖測(cè)量應(yīng)用美國(guó)PHLIPIPS 公司生產(chǎn)的SPA 型彩超分析儀，測(cè)量患者左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVST）及左室后壁厚度（LVPW），采用Simpson 法計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.4 AF 的檢測(cè)所有患者入院后均行常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，心電圖提示房顫心律，或入院后行動(dòng)態(tài)心電圖檢查單一導(dǎo)聯(lián)大于30s 房顫心律，或明確的AF 病史。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 及R 程序包統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用K-S 檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示。符合正態(tài)分布的兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的樣本資料（n＞50）采用Z 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；采用二分類Logistic 回歸分析NT-proBNP 與房顫的關(guān)系，為便于統(tǒng)計(jì)描述，Logistic 回歸分析時(shí)NT-proBNP 指標(biāo)OR值均以每100pg/ml 增量描述；并且進(jìn)一步繪制Logistic 擬合曲線及ROC 曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較Q1 組與Q2 組相比，Q2 組年齡、K+、SUA、Scr、LAD 水平較高，利尿劑使用及AF 發(fā)生比例較高，BMI、DBP、RBC、Hb、Ccr、LDL-C、TG、TC、LVEF 水平較低，醛固酮受體拮抗劑（MRA）使用比例較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基本資料比較

2.2 AF 影響因素的Logistic 回歸分析以是否合并房顫為因變量，經(jīng)單因素分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)NT-proBNP、年齡、心率、Ccr、SUA、LDL-C、TG、LVEF、LAD、使用鈣通道阻滯劑、使用利尿劑、使用MRA 為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：矯正混雜因素后，NT-proBNP 水平升高[OR=1.082，95%CI（1.044～1.121），P＜0.05]、平均心率增快[OR=1.033，95%CI（1.015～1.051），P＜0.05]、LAD 增大[OR=1.201，95%CI（1.129～1.277），P＜0.05]將增加合并AF的風(fēng)險(xiǎn)。使用鈣通道阻滯劑[OR=0.336，95%CI（0.172～0.657），P＜0.05]將降低合并AF 的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖1。為進(jìn)一步分析年齡、NT-proBNP 與AF 之間的相互關(guān)系，構(gòu)建多模型比較，M1 模型以是否合并AF 為因變量，年齡為自變量，結(jié)果顯示增齡增加合并AF 的風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；M2 模型納入年齡、平均心率、Ccr、SUA、LDL-C、TG、LVEF、MRA、鈣通道阻滯劑，結(jié)果顯示增齡仍增加合并AF 的風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；M3 模型在M2 基礎(chǔ)上繼續(xù)納入NTproBNP 及LAD，結(jié)果顯示，增齡與合并AF 的風(fēng)險(xiǎn)增加不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

圖1 AF 影響因素的Logistic 回歸分析

表2 年齡、NT-proBNP 與AF 關(guān)系的多模型比較

2.3 HFpEF 患者合并AF 風(fēng)險(xiǎn)與NT-proBNP 擬合曲線以合并AF 作為應(yīng)變量，NT-proBNP 水平作為因變量，鈣通道阻滯劑、平均心率、LAD 作為協(xié)變量繪制擬合曲線。結(jié)果顯示：隨著NT-proBNP 水平增加，發(fā)生AF 的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢(shì)。見(jiàn)圖2。

圖2 NT-proBNP 水平與AF 風(fēng)險(xiǎn)擬合曲線

2.4 ROC 曲線分析NT-proBNP 預(yù)測(cè)HFpEF 患者合并AF 的截?cái)嘀禐?21pg/ml，ROC 曲線下面積為0.862[95%CI（0.829～0.904）]，敏感度為83.8%，特異性為74.5%。見(jiàn)圖3。

圖3 NT-proBNP 水平預(yù)測(cè)HFpEF 患者合并AF 的ROC 曲線

3 討論

在臨床上，AF 和心衰經(jīng)常合并存在，并且AF可增加心衰患者的心衰再住院率和死亡率[5，12]；在HFpEF 患者中AF 與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且可以增加HFpEF 患者心衰再入院率和死亡率[13]。NTproBNP 是在心肌細(xì)胞感受到室壁應(yīng)力增加，如容量負(fù)荷過(guò)重、壓力負(fù)荷過(guò)大等，從心房和心室中釋放的無(wú)活性片段，AF 也可引起NT-proBNP 升高，具體機(jī)制尚未明確，且現(xiàn)有機(jī)制探討多是在射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物模型中；在HFpEF 患者中，合并AF 患者心房的過(guò)度牽拉，可能導(dǎo)致NT-proBNP 釋放增加[14]。另有研究表明，AF與心房肌纖維化相關(guān)[15]，而Liu 等[16]研究發(fā)現(xiàn)NTproBNP 與心房肌纖維化相關(guān)，從而推測(cè)在HFpEF患者中，NT-proBNP 可能通過(guò)影響心房肌纖維化與AF 相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，在HFpEF 患者中，高水平NT-proBNP 者AF 發(fā)生率高，與劉妮妮等[17]研究結(jié)果一致，且NT-proBNP 是AF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿NT-proBNP 是預(yù)測(cè)AF 發(fā)生的優(yōu)勢(shì)生物標(biāo)志物。

本研究同樣證實(shí)，年齡也是AF 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究相符，心衰患者AF 的發(fā)生率隨年齡增加而升高[18，19]；此外，本研究為進(jìn)一步探討NTproBNP、年齡與AF 的關(guān)系，以是否合并AF 為應(yīng)變量，年齡為自變量，逐項(xiàng)加入其他自變量建立M1、M2、M3 模型；在本研究中，M2 模型經(jīng)多因素矯正后，增齡仍為AF 的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；M3 模型與M2 相比，年齡與合并AF 風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)（P＞0.05），提示年齡可能通過(guò)影響NT-proBNP 水平及LAD 參與AF 的發(fā)生，這可能為探討NT-proBNP、年齡與AF之間的潛在機(jī)制提供依據(jù)；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在具有心血管危險(xiǎn)因素的門診患者中，增齡可預(yù)測(cè)心衰患者發(fā)生或進(jìn)展為AF 的風(fēng)險(xiǎn)[20，21]；對(duì)M3 模型分析發(fā)現(xiàn)，在HFpEF 患者中，經(jīng)多因素矯正后，NTproBNP 仍為AF 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且通過(guò)M2、M3 模型比較，提示在HFpEF 患者中，NT-proBNP預(yù)測(cè)AF 風(fēng)險(xiǎn)的效能較年齡更好。

心房?jī)?nèi)徑增大與AF 的因果關(guān)系尚存在爭(zhēng)論，研究表明[22]，LAD 增大可導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短，P 波離散、傳導(dǎo)速度下降，引起心房的電重構(gòu)，從而影響AF 的發(fā)生、發(fā)展；也有研究顯示[23]，心房機(jī)械結(jié)構(gòu)改變可能是繼發(fā)于AF，心房電活動(dòng)紊亂可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、纖維化等一系列改變，從而引起心房擴(kuò)大。本研究矯正混雜因素后LAD 增大仍與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。

本研究經(jīng)矯正多因素后使用鈣通道阻滯劑降低HFpEF 發(fā)生AF 的風(fēng)險(xiǎn)，分析原因可能為：回顧統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn)，研究中超過(guò)65%患者合并不同程度高血壓，且絕大多數(shù)使用了二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，研究表明，高血壓可通過(guò)影響左心房的彌漫性電結(jié)構(gòu)改變、血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素而增加AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24，25]；二氫吡啶類藥物作為降壓的臨床一線用藥，可能通過(guò)降低血壓對(duì)AF 發(fā)生起到保護(hù)作用。

關(guān)于糖尿病與AF 的關(guān)系研究表明[26，27]，糖尿病可通過(guò)介導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥和血糖波動(dòng)等機(jī)制引起心房電、機(jī)械及自主神經(jīng)變化從而引起AF，在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系，可能與限定HFpEF 患者或樣本數(shù)較少有關(guān)。

NT-proBNP 升高是HFpEF 患者發(fā)生AF 的危險(xiǎn)因素，在調(diào)整AF 已知的危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)性仍然顯著；但因?yàn)楸狙芯恐蠥F 與NT-proBNP 是一種橫截面關(guān)系，所以尚不能明確NT-proBNP 是在AF 發(fā)生前已經(jīng)升高或者是AF 產(chǎn)生的結(jié)果，仍需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來(lái)評(píng)估NT-proBNP 是否直接參與AF 的發(fā)病機(jī)制。此外，本研究可能遺漏了一些出院時(shí)未發(fā)現(xiàn)或住院期間檢查未發(fā)現(xiàn)的AF 患者，可能導(dǎo)致低估NT-proBNP 與AF 之間的關(guān)聯(lián)。