術前淋巴細胞與C反應蛋白比值與結直腸癌術后并發癥相關性研究

徐凱 何磊 李瑞 田園

結直腸癌是世界上癌癥死亡的主要原因之一，根據2020年全球癌癥數據統計，每年新診斷病例超過190 萬，使結直腸癌成為第三大常見癌癥和第二大與癌癥相關的死亡原因，每年有超過90 萬人死亡，僅次于肺癌[1]。手術是唯一有可能治愈結直腸癌的方法，盡管診斷技術和治療方案有所提升，但仍有19%～30%的患者會出現術后并發癥[2]，對患者術后早期恢復、預后、住院費用和輔助化療時機均有影響[3]。因此評估結直腸癌患者術后并發癥發生風險是改善結直腸癌患者預后的首要任務之一。通過宿主-腫瘤相互作用產生的全身炎癥反應是目前公認的第七個癌癥標志，與各種惡性腫瘤的發展和轉移密切相關[4]。基于這一認識，許多研究報道了可用于評估腫瘤預后的炎癥標志物，如C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、淋巴細胞、中性粒細胞、中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（Platelet to lymphocyte ratio，PLR）、C 反應蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）等[5～7]。淋巴細胞與C 反應蛋白比值（Lymphocyte to C-reactive protein ratio，LCR）是一種新的判斷腫瘤預后的炎癥標志物，已有研究表明其與某些腫瘤的預后有關[8]。另外，在最近的一項研究中，低LCR和高NLR 預示COVID-19 患者預后不良和住院高死亡率[9]。然而，術前LCR 是否能夠預測結直腸癌患者術后并發癥及其相對于傳統炎癥標志物的優勢尚不清楚。本研究分析術前LCR 與結直腸癌患者術后并發癥的相關性，并比較術前LCR 與傳統炎癥標志物對結直腸癌患者術后并發癥的預測價值，以期幫助臨床醫生識別手術高危患者，并在圍手術期間選擇合適的治療方案。

1 材料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年12月～2021年12月于我院胃腸外科行根治性結直腸癌手術患者119 例臨床資料。納入標準：①原發性結直腸癌，未接受術前放化療，腫瘤無遠處轉移，未合并其他惡性腫瘤；②患者基本信息和實驗室檢查數據完整。排除標準：①術前存在持續性感染者；②術前存在自身免疫性疾病和血液病者；③急診手術者。

1.2 一般資料收集通過醫院電子病歷系統收集患者資料，包括性別、年齡、體質指數（BMI）、術前合并癥、美國麻醉醫師協會（ASA）分級、手術方式、手術時間、術中失血量、腫瘤位置、腫瘤分化程度及腫瘤分期。所有患者均在術前1 周內采集血樣，實驗室檢查包括術前淋巴細胞、中性粒細胞和白細胞計數、血小板、血清白蛋白、CRP、腫瘤指標等。

1.3 手術方法所有手術均由科室同一組經驗豐富醫師團隊完成，手術方式采用腹腔鏡或開腹手術，所有手術均在腹部放置引流管。患者常規行腸道準備，術前30min 靜脈滴注抗生素預防用藥，對手術時間超過3h 者加用一次。患者術后均給予抗生素和低分子肝素治療。

1.4 術后并發癥觀察術后并發癥定義為出院前或手術后30d 內發生的并發癥。術后并發癥包括手術（腹腔膿腫、吻合口漏、傷口感染、出血、腸梗阻、胰腺炎、胰瘺）和非手術（肺炎、肺不張、急性心肌梗死、尿路感染、急性腎功能衰竭、肺栓塞等）兩種。其中Clavien-Dindo 分級系統用于術后并發癥的分類，Ⅰ～Ⅱ級定義為輕度并發癥，Ⅲ～Ⅳ級定義為重度并發癥[10]。

1.5 統計學方法所有數據均使用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以頻數和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；將具有統計學意義的因素進行多因素Logistic 二元回歸分析確定結直腸癌術后并發癥的獨立危險因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線判斷LCR 是否可以用于預測結直腸癌患者術后并發癥，計算曲線下面積（AUC）和95%置信區間，以AUC ≥0.8 為具有較高的診斷準確性，用約登指數確定LCR 的最佳截點值，計算其敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及術前實驗室檢查比較本組共有35 例患者術后出現并發癥，發生率為29.41%（35/119），其中包括感染相關的并發癥（肺炎、手術部位感染、腹腔膿腫等）21 例，吻合口漏5例，胸腔或腹腔積液8 例，1 例死亡。單因素分析結果顯示，年齡、ASA 分級、手術時間、術前中性粒細胞計數、CRP、白蛋白、CEA、LCR、NLR 是結直腸癌患者術后并發癥發生的影響因素。見表1。

表1 結直腸癌患者術后并發癥危險因素的單因素分析

續表1

2.2 術后并發癥多因素Logistic 回歸分析由于中性粒細胞計數、CRP 與NLR、LCR 存在共線性，予以排除，將其余具有統計學意義的變量納入多因素Logistic 二元回歸分析，結果顯示術前LCR、白蛋白、CEA、年齡、手術時間是結直腸癌術后并發癥發生的獨立危險因素。見表2。

表2 結直腸癌患者術后并發癥的Logistic 多因素分析

2.3 術前LCR 預測術后并發癥的ROC 曲線分析及與其他變量的比較繪制術前LCR、NLR 和CRP 預測結直腸癌患者術后并發癥的ROC 曲線（見圖1）。LCR 的曲線下面積最大（0.840），陽性預測值最高（62.79%），表明LCR 對結直腸癌術后并發癥的預測準確度優于NLR 和CRP。其中LCR 取約登指數最大值為0.581，與其對應的LCR 截點值為0.34，對應的敏感度為77.10%，特異性為81.00%。見表3。

圖1 術前LCR、NLR、CRP 對結直腸癌患者術后并發癥預測的ROC 曲線

表3 各指標對結直腸癌術后并發癥的預測效力分析

3 討論

結直腸癌患者術后并發癥的發生會導致治療費用增加、住院時間延長、長期生存率下降，嚴重時造成患者死亡。本研究顯示，結直腸癌患者術后并發癥發生率為29.41%（35/119），與Zhuang 等[2]的研究結果相近。目前臨床中越來越多研究表明，術前全身炎癥反應是術后并發癥發生的影響因素[5～8]。因此本研究探討術前LCR 及其他相關炎癥標志物與結直腸癌術后并發癥的相關性，為臨床治療提供參考，提高患者生活質量，改善患者預后，同時也符合加速康復外科（Enhanced recovery after surgery，ERAS）理念[11]。

淋巴細胞在免疫監視中起重要作用，腫瘤浸潤性淋巴細胞是宿主的細胞毒性免疫反應發揮抗腫瘤作用的關鍵指標，因此淋巴細胞減少可反映惡性腫瘤患者免疫功能低下和預后不良[12，13]。C 反應蛋白是反映全身炎癥反應的血清標志物，其水平隨著創傷、感染、缺血和惡性腫瘤的反應而升高，有研究表明術前C 反應蛋白水平升高與惡性腫瘤預后不良及圍手術期并發癥有關[14，15]。LCR 作為一種新型的炎癥預測標志物，基于機體炎癥及免疫狀態指標來評估患者預后，術前低LCR 表明患者免疫反應受損或全身炎癥反應增強。最近的幾項研究表明，LCR 可作為結直腸癌、胃癌和肝癌的預后標志物[8，16，17]。Yildirim 等[18]前瞻性分析了81 例胃癌和結直腸癌患者的臨床資料，發現術后第5 天，與其他炎癥標志物相比，LCR 在預測主要術后并發癥方面具有更高的診斷準確性。在本研究中，基于119 例結直腸癌患者術前一般資料及各種炎癥標志物，通過統計分析得出，術前LCR、CRP、NLR 等是術后并發癥的相關危險因素，其中術前LCR、白蛋白、CEA、年齡、手術時間是術后并發癥發生的獨立危險因素。并應用ROC 曲線將術前LCR 與CRP、NLR對術后并發癥的預測價值進行對比，結果表明術前低LCR 對術后并發癥的預測價值較高，與相關研究結果一致[8]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，不能完全排除術前其他混雜因素的影響。其次，納入病例有限，存在一定的選擇偏倚，未來需要大規模前瞻性研究來評估LCR 的預測價值。再次，有研究表明除術前LCR 外，術后LCR對腫瘤預后的預測也有較高的價值[19，20]，監測術后LCR 評估其預后價值，是我們下一步研究重點。

綜上所述，對于術前LCR≤0.34、低白蛋白、CEA 升高的高齡結直腸癌患者，有必要在早期進行干預，制定更為合適的圍手術期治療策略，注意控制手術時間，降低術后并發癥發生風險，從而縮短住院時間，減少住院費用。