基于英國生物樣本數據庫的胰腺癌發病危險因素分析

馬冬梅, 韓 曉, 凌 志, 董小武, 嚴雪冰, 陳 勇, 路國濤, 殷旭東

(1. 大連醫科大學 研究生院, 遼寧 大連, 116044; 2. 揚州大學附屬醫院 腫瘤科, 江蘇 揚州, 225000; 3. 揚州大學附屬醫院 胰腺中心, 江蘇 揚州, 225000; 4. 江蘇省揚州市胰腺病重點實驗室, 江蘇 揚州, 225000)

胰腺癌為消化系統常見且致命的惡性腫瘤之一，是癌癥死亡的第7大原因，每年有超過466 000例胰腺癌患者死亡，且發達國家的胰腺癌發病率相較發展中國家高4～5倍[1]。據統計, 1990—2019年，中國的胰腺癌標化發病率由3.17/100 000增長至 5.78/100 000(增長率為82.33%), 標化病死率由3.34/100 000增長至5.99/100 000(增長率為 79.34%)[2]。胰腺癌的發生具有隱匿性，早期通常無相關臨床癥狀，當出現胰腺癌癥狀時，大多數患者已出現局部擴散或遠處轉移[3]。胰腺癌的致死率極高，患者總體5年生存率約為6%[4]。因此，了解胰腺癌的危險因素并有效預防對于降低胰腺癌發病率具有重要的臨床意義。本研究基于英國生物樣本數據庫(UKB)約50萬人群隊列的臨床資料進行分析，以期發現胰腺癌發病的危險因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據來源于UKB(申請號69476), 該數據庫建立于2006年，2006—2010年共招募了50多萬名研究對象，年齡40～69歲，居住地位于評估中心25英里范圍內，并在英國國家健康服務中心進行注冊和簽署知情同意書[5-6]。倫理審查: UKB作為研究組織庫(RTB), 已獲得英國西北多中心研究倫理委員會(MREC)的批準。排除標準: ① 年齡、性別、體質量指數(BMI)、種族、Townsend剝奪指數、吸煙史、飲酒史資料缺失者; ② 無隨訪信息者; ③ 糖尿病、高血壓病、胰腺炎發生于胰腺癌之后者; ④ 參加評估前有胰腺癌病史者。研究對象篩選步驟和結果見圖1。

圖1 研究對象篩選步驟和結果

1.2 研究方法

1.2.1 研究變量: 本研究的變量主要包括年齡、性別、種族、Townsend剝奪指數、教育程度(完成全日制教育年齡)、BMI、吸煙史和飲酒史等一般情況，高血壓病、糖尿病、急性胰腺炎、慢性胰腺炎等既往病史，間接膽紅素(IBIL)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、C反應蛋白(CRP)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等實驗室檢測指標。

1.2.2 胰腺癌診斷依據: 根據國家癌癥登記處、住院患者記錄，確定首次記錄為胰腺癌的病例。采用第9次修訂版國際疾病分類編碼(ICD-9)和第10次修訂版國際疾病分類編碼(ICD-10)診斷胰腺癌病例(編碼分別為157和C25)。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 基線資料分析和胰腺癌危險因素的單因素分析

本研究包括1 538例胰腺癌患者和匹配的15 380例無胰腺癌患者，分別納入胰腺癌組和對照組。胰腺癌組BMI、吸煙史及高血壓病、糖尿病、胰腺炎患病率與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05); 2組在年齡、性別、種族、教育程度(完成全日制教育年齡)、飲酒史方面比較，差異無統計學意義(P>0.05); 2組TBIL、GGT、HDL、ALT、LDL、TG、Cr、CRP、HbA1c、FPG水平比較，差異有統計學意義(P<0.05); 2組IBIL、ALB、AST、TC、UA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

單因素Logistic回歸分析結果顯示, Townsend剝奪指數、BMI、吸煙史、高血壓病病史、糖尿病病史(1型和2型糖尿病)、急性胰腺炎病史和慢性胰腺炎病史均與胰腺癌發生存在關聯(P<0.05)，實驗室檢測指標中的TBIL、ALT、GGT、HDL、LDL、TC、TG、CRP、FPG、HbA1c水平均與胰腺癌發生存在關聯(P<0.05), 而年齡、性別、種族、教育程度、飲酒史和實驗室檢測指標IBIL、ALB、AST、Cr、UA水平均與胰腺癌發生無關(P>0.05), 見表1。

表1 2組基線資料比較和胰腺癌危險因素的單因素分析[n(%)][M(P25, P75)]

2.2 胰腺癌危險因素的多因素分析

以胰腺癌為因變量，以單因素分析中與胰腺癌發病相關的因素為自變量，代入二元Logistic回歸分析模型，進行多因素分析。結果表明, Townsend剝奪指數高(OR=1.020, 95%CI: 1.001～1.040)、吸煙史(OR=1.182, 95%CI: 1.048～1.333)、1型糖尿病病史(OR=1.890, 95%CI: 1.228～2.910)、2型糖尿病病史(OR=2.109, 95%CI: 1.794～2.481)、急性胰腺炎病史(OR=5.266, 95%CI: 3.679～7.538)、慢性胰腺炎病史(OR=17.345, 95%CI: 8.820～34.111)、兼有急性胰腺炎與慢性胰腺炎病史(OR=4.787, 95%CI: 1.989～11.522)是胰腺癌發病的獨立危險因素，見表2。

表2 胰腺癌危險因素的多因素二元Logistic回歸分析

多變量模型中輸入變量: Townsend剝奪指數、BMI、吸煙史、高血壓病病史、糖尿病病史、胰腺炎病史，實驗室檢測指標TBIL、ALT、GGT、TC、TG、HDL、LDL、CRP、FPG、HbA1c。

經多因素調整后，有吸煙史、1型糖尿病病史、2型糖尿病病史、急性胰腺炎病史、慢性胰腺炎病史和兼有急性胰腺炎與慢性胰腺炎病史的PAR分別為8.40%、19.86%、12.37%、6.50%、7.30%和7.13%, 見表3。

表3 胰腺癌危險因素的PAR分析

3 討 論

多種因素與胰腺癌的發生相關，其中遺傳易感性、身體條件、生活習慣等都可能促使胰腺癌的發生[8]。既往關于胰腺癌危險因素的大樣本研究較少，本研究從UKB的50萬前瞻性隊列中選取研究對象(按照胰腺癌患者的年齡和性別1∶10匹配無胰腺癌對照者)，減少了研究變量以外的其他因素對研究結果可能造成的影響，使得研究結論更具可靠性。本研究發現, Townsend剝奪指數與胰腺癌發病風險相關(P<0.05), 且Townsend剝奪指數每增加1個數值，胰腺癌發病風險增加1.02倍。Townsend剝奪指數代表個人的經濟和社會地位，其值越大代表個人的經濟和社會地位越低[9]。既往研究[10-11]顯示, Townsend剝奪指數與胰腺癌患者的可切除手術率和生存率等相關, Townsend剝奪指數越高的區域，可切除手術率越低，生存率越低，這可能與患者社會經濟地位不同導致生存環境、自身條件等存在差異相關。

BMI是胰腺癌發生和發展的劑量依賴性危險因素。一項孟德爾隨機化研究[12]顯示, BMI增加與胰腺癌風險相關(OR=1.34, 95%CI: 1.09～1.65)。ZOHAR L等[13]研究發現，青少年時期肥胖或超重的男性和女性，成年后患胰腺癌的風險增加，多因素調整后的PAR為10.9%(95%CI: 6.1%～15.6%)。本研究中，調整多因素后, BMI與胰腺癌風險無顯著相關性，考慮是因為有其他混雜因素的影響以及本研究納入的是基線BMI，不能更好地表現出與胰腺癌的關系。

相關研究[14-15]顯示，吸煙是胰腺癌發病最重要的可改變危險因素。本研究表明，胰腺癌發病風險增加與吸煙相關(OR=1.182, 95%CI: 1.048～1.333), 且大約8.40%的胰腺癌發病可歸因于吸煙。KOYANAGI Y N等[16]研究發現，與不吸煙者相比，男性吸煙者(HR=1.59, 95%CI: 1.32～1.91)和女性吸煙者(HR=1.81, 95%CI: 1.43～2.30)的胰腺癌風險均增加。研究[17]表明，暴露于香煙煙霧可促進Y-box結合蛋白1(YBX1)過表達，導致胰腺癌細胞中Chromobox蛋白同源物3(CBX3)上調, CBX3可能通過抑制SMAD特異性E3泛素蛋白連接酶2(SMURF2)表達并促進轉化生長因子-β(TGF-β)信號傳導激活而使胰腺癌進展。此外，香煙煙霧誘導的微小RNA-25-3p(miR-25-3p)通過N6-甲基腺苷(m6A)改良促進胰腺癌的發生與發展[18]。

飲酒可能是胰腺癌的危險因素。動物實驗[19]結果顯示，乙醇不僅能夠將正常胰腺導管上皮細胞轉化為癌癥干細胞(CSCs), 還可以通過產生CSCs而促進KC(Pdx1-Cre and LSL-KrasG12D)小鼠胰腺癌的發生與發展。WANG Y T等[20]研究發現，重度酒精攝入會增加胰腺癌發病風險(RR=1.43, 95%CI: 1.17～1.74)。但本研究結果顯示，飲酒與胰腺癌發病風險無關，與另外2項病例對照研究[21-22]結果一致。為了進一步明確飲酒與胰腺癌的關系，研究者今后仍需開展更大樣本的前瞻性研究進一步論證。

糖尿病可能是胰腺癌的發病原因，也可能是并發癥[23]。本研究結果顯示，胰腺癌前患有1型糖尿病和2型糖尿病與胰腺癌發病顯著相關(P<0.05), 且19.86%、12.37%的胰腺癌發病分別歸因于1型糖尿病、2型糖尿病。ZHANG J J等[24]對26項研究進行薈萃分析發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生胰腺癌的風險高3.69倍，且糖尿病診斷的前2年內發生胰腺癌的風險最高。另一項前瞻性研究[25]發現，11年隨訪期間，患病女性和男性的PAR分別為13.3%和14.1%。糖尿病與胰腺癌具有關聯可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖基化終產物(AGE)水平升高、胰腺導管上皮細胞的上皮間充質轉化(EMT)等相關[26]。

急性胰腺炎被認為是胰腺癌發病的重要危險因素。一項匹配隊列研究[27]發現，隨訪期間，急性胰腺炎患者的胰腺癌發病風險上升，且隨訪超過5年后仍居高不下(HR=2.02, 95%CI: 1.57～2.61)。本研究多因素分析亦提示，急性胰腺炎是胰腺癌的獨立危險因素(OR=5.266, 95%CI: 3.679～7.538), 且急性胰腺炎的PAR為6.50%。然而RIJKERS A P等[28]對731例首次發作急性胰腺炎的患者進行長達55個月的隨訪發現, 7%的患者發展為慢性胰腺炎，且該人群每1 000人的年發生胰腺癌的概率為9.0(95%CI: 2.3～35.7), 而未發生慢性胰腺炎的患者每1 000人的年發生胰腺癌的概率為1.1(95%CI: 0.3～3.3), 表明胰腺癌發生風險主要存在于進展為慢性胰腺炎的患者。

慢性胰腺炎是一種進行性纖維炎癥性疾病，而炎癥、纖維化伴EMT和K-ras基因突變是胰腺癌發生的關鍵因素[29]。本研究多因素Logistic分析顯示，調整混雜因素后，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的風險相較無慢性胰腺炎患者高17.345倍。HAN M J等[30]研究發現，與對照組相比，慢性胰腺炎患者發生所有癌癥的風險更高，尤其是胰腺癌(HR=3.9, 95%CI: 2.7～5.5)。一項薈萃分析[31]發現，確診慢性胰腺炎5年后，患者發生胰腺癌的風險上升近8倍，但隨著隨訪時間延長，這種相關性會逐漸減弱。然而，慢性胰腺炎的臨床癥狀與胰腺癌相似，常表現為腹痛、黃疸和體質量下降，臨床檢查和影像學檢查結果亦可能重疊，容易出現誤診可能，故準確鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌有助于降低誤診可能導致的胰腺癌發病率增高。

本研究存在潛在局限性: 研究數據來源于UKB, 研究對象主要為白種人，暫未在其他種族人群中驗證; UKB中參與者的胰腺癌發病率低，本研究結果可能與其他研究結果有沖突; 研究對象隨訪期間的實驗室相關檢查指標數據部分缺失，對研究結果準確性有一定影響; 由于部分數據缺失，本研究對吸煙量和吸煙年限、飲酒量和飲酒年限等未能進一步深入研究。

綜上所述, Townsend剝奪指數高、吸煙史、1型糖尿病和2型糖尿病病史、急性胰腺炎病史、慢性胰腺炎病史是胰腺癌發病的獨立危險因素。研究危險因素有助于識別胰腺癌高危人群，從而盡早進行個體化干預，這對于預防胰腺癌發生、降低病死率和改善患者預后意義重大。