癌因性疲乏在胃腸腫瘤術后患者睡眠與認知功能間的中介效應分析

徐培镕, 張 焱, 孫倩男, 王道榮, 4

(1. 揚州大學護理學院·公共衛生學院, 江蘇 揚州, 225009; 2. 江蘇省蘇北人民醫院, 江蘇 揚州, 225003; 3. 揚州大學-揚州市普通外科研究所, 江蘇 揚州, 225003; 4. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225009)

癌癥相關認知障礙(CRCD)是指腫瘤患者在治療過程中或治療后出現的認知功能變化，可發生于患者疾病的不同階段[1]。國際認知與癌癥工作組提出，CRCD患者視聽覺水平、記憶力、執行功能、決策能力和言語流暢性等方面受到影響[2], 通常表現為近期或遠期記憶障礙、語言理解與運用能力降低等[3]。認知障礙是胃癌手術患者治療過程中經常出現的不良反應之一[4], 易引發焦慮、抑郁等負性情緒，從而影響患者整體生活質量和疾病預后。作為癌癥患者最常見的癥狀之一，癌因性疲乏是指以虛弱、活動無耐力、注意力分散、動力減退、興趣降低等癥狀為主的主觀感覺[5]。研究[6]表明，睡眠不足(或睡眠質量不佳)、癌因性疲乏是認知障礙的危險因素，且睡眠質量與癌因性疲乏具有相關性。由此假設，癌因性疲乏可能是睡眠與認知障礙之間的中介變量。本研究選取胃腸腫瘤術后患者作為研究對象，利用結構方程模型(SEM)闡明癌因性疲乏對睡眠和認知功能的中介效應，以期為降低胃腸腫瘤術后患者認知障礙發生率提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用隨機抽樣法選取江蘇省蘇北人民醫院胃腸外科2021年10月—2022年9月收治的314例胃腸腫瘤術后患者作為研究對象。納入標準: ① 病理診斷為胃腸惡性腫瘤者; ② 診斷明確，擇期行胃腸腫瘤切除術者; ③ 美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅲ級者; ④ 年齡≥18歲者; ⑤ 對本研究知情同意并簽署知情同意書者。排除標準: ① 術前經簡明智力狀況檢查量表(MMSE)評估證實存在認知功能異常[MMSE評分<17分(文盲)或<20分(小學文化程度)或<24分(中學及以上文化程度)]或既往有認知功能障礙、癡呆、譫妄病史者; ② 化療期患者; ③ 依據《中國成人失眠診斷與治療指南》診斷為失眠者; ④ 眼部或耳部疾病導致聽力或視力急劇下降而無視聽覺輔助工具者; ⑤ 身體殘疾無法進行神經功能測試者; ⑥ 術中出現低氧血癥(血氧飽和度<94%)超過10 min者; ⑦ 合并危及生命的急慢性疾病者; ⑧ 服用過改善認知功能藥物或精神系統疾病治療藥物者。本研究經揚州大學倫理委員會審查批準(YZUHL2020080)。

1.2 評估方法

1.2.1 一般資料問卷: 由研究者自編，涉及年齡、性別、居住地、專業、學歷、愛好、合并癥、有無失眠癥等方面。

1.2.2 匹茲堡睡眠質量指數(PSQI): PSQI量表由19個自評條目和5個他評條目構成，其中第19個自評條目及5個他評條目均未參加計分，故本研究采用前18個自評條目對患者睡眠評分進行評估。量表共分為主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7個維度[7], 每個維度以0～3分計分，各維度累積得分為睡眠質量總分。總分范圍為0～21分, 0～5分表示睡眠質量優等, 6～10分表示睡眠質量良好, 11～15分表示睡眠質量一般, 16～21分表示睡眠質量差[8]。

1.2.3 癌癥治療功能評估-認知功能量表(FACT-Cog): 該量表依據臨床專家意見和癌癥患者自我報告的認知問題編制而成，包括4個維度共33個條目，可評估癌癥患者認知功能狀況，主要涉及的認知域包括注意力、記憶力、言語流暢性等。① 知覺認知功能障礙，包括“曾在尋找熟悉的地方方面有困難”等18個條目; ② 其他人評語，包括“其他人曾說患者似乎在將話說清楚方面有困難”等4個條目; ③ 知覺認知能力，包括“能夠毫不費力地集中注意力和專注正在做的事情”等7個條目; ④ 生活質量影響，包括“這些問題曾干涉到工作能力”等4個條目[9]。每個條目采取Likert 5級評分法(“從來沒有”計0分，“每天幾次”計4分)，表示過去1周每種狀況發生的頻率，“知覺認知能力”維度進行正向計分，其他維度進行反向計分，故量表總分及分量表得分越高，代表認知功能越好[10]。CHEUNG Y T等[11]將該量表翻譯為中文版并在乳腺癌患者中進行驗證，發現其信效度較好，分維度的Cronbach′s α系數為0.76～0.94, 但該量表的劃分標準目前尚無定論。

1.2.4 癌因性疲乏量表(CFS): 該量表可評估癌癥患者疲乏狀態，包括軀體疲乏、情感疲乏、認知疲乏3個維度共15個項目，其中軀體疲乏7個項目(28分)、情感疲乏4個項目(16分)、認知疲乏4個項目(16分)，總分0～60分。癌因性疲乏評分越高，表示疲乏程度越重[12]。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共發放問卷324份，回收有效問卷314份，有效回收率為96.91%。314例擇期胃腸腫瘤根治術患者中，女110例(35.03%), 男204例(64.97%), 平均年齡為(62.91±10.07)歲; 居住地為城市117例(37.26%), 城鎮108例(34.40%), 農村89例(28.34%); 無既往疾病史177例(56.37%), 1種既往疾病史112例(35.67%), 2種既往疾病史23例(7.32%), 3種及以上既往疾病史2例(0.64%); 開腹手術126例(40.13%), 腹腔鏡手術188例(59.87%); 癌因性疲乏評分為(10.07±6.69)分，睡眠評分為(7.46±3.99)分，認知功能評分為(97.13±25.40)分。

2.2 胃腸腫瘤患者癌因性疲乏評分、睡眠評分、認知功能評分的相關性分析

相關性分析結果顯示，胃腸腫瘤患者的癌因性疲乏評分與睡眠評分呈正相關(r=0.308,P<0.001), 癌因性疲乏評分與認知功能評分呈負相關(r=-0.432,P<0.001), 睡眠評分與認知功能評分呈負相關(r=-0.269,P<0.001)。

2.3 癌因性疲乏在胃腸腫瘤患者睡眠與認知功能間的中介效應

基于Pearson相關分析構建癌因性疲乏對睡眠和認知功能影響的中介效應SEM, 利用極大似然法建立結構方程模型(ML-SEM)驗證中介效應。ML-SEM需要數據服從多元正態分布，是一種通用于統計模型的估計，具有簡單、方便、精度高等特點[16]。

2.3.1 測量模型評價: 初始模型下，睡眠AVE為0.327<0.5, 見表1。初始中介效應模型中，睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙對睡眠的因子載荷相對很低，故考慮剔除這3個顯變量，去除后結合模型運算結果進行修正與迭代，修正后的最終模型具有較好的信效度，見表2、表3。修正模型見圖1, 潛變量與顯變量之間的值表示因子載荷，潛變量與潛變量之間的值表示總效應。

表1 初始中介效應模型的信度、收斂效度(n=314)

表2 修正后中介效應模型的信度、收斂效度(n=314)

表3 修正后中介效應模型的區分效度(n=314)

圖1 修正后的中介效應模型

2.3.2 結構模型評價: 修正后模型的路徑分析結果顯示，睡眠總得分對癌因性疲乏總得分有顯著正影響(t=2.827,P<0.005), 癌因性疲乏總得分對認知功能總得分有顯著負影響(t=-4.564,P<0.001), 睡眠總得分對認知功能總得分有顯著負影響(t=-6.772,P<0.001)。修正后模型中, CMIN/DF為1.721, GFI和AGFI均>0.9, RMSEA<0.08, 顯示該模型擬合度良好。

2.3.3 中介效應: 在主效應檢驗中，睡眠對癌因性疲乏的總效應為0.169, 癌因性疲乏對認知功能的總效應為-0.308, 睡眠對認知功能的總效應為-0.232。就中介效應檢驗而言，睡眠影響癌因性疲乏的間接路徑系數為0.169×(-0.308)=-0.052。中介效果可由解釋變異量比率(VAF)加以評價, VAF計算方法為間接路徑系數/總效應路徑系數×100%。VAF<20%代表無中介效果, 20%～80%代表具有部分中介效果, >80%則代表具有完全中介效果。本研究中VAF值為22.44%, 表明具有部分中介效果。

3 討 論

本研究SEM檢驗結果顯示，癌因性疲乏在睡眠與認知功能中起部分中介效果。本研究還發現，胃腸腫瘤術后患者癌因性疲乏評分與睡眠評分呈正相關，癌因性疲乏評分與認知功能評分呈負相關，睡眠評分與認知功能評分呈負相關。根據計分方式可知，患者睡眠質量越差，其癌因性疲乏程度越嚴重，導致認知功能越差，說明睡眠質量差既能直接升高認知障礙發生率，又能通過癌因性疲乏的中介作用，間接正向預測認知障礙。

隨著癌癥治療相關研究的深入，術后認知功能障礙受到越來越多的關注。癌因性疲乏已被證明是癌癥本身及其治療的主要癥狀或副作用之一，并與嚴重的功能障礙和生活質量下降等有關[17]。癌癥患者疲乏的確切機制仍處于早期研究階段，從生理機制來看，無論是生理疲乏還是心理疲乏，其共性為能量耗盡感。神經傳播需要的生物能量占人體耗能的20%, 且大腦具有高度新陳代謝活性，會持續消耗大量能量，而癌癥患者因其自身高代謝特點，能量消耗多于健康人群，提供給大腦的能量則相對較少，影響部分神經元活動，從而引起認知功能障礙[18]。一項質性研究[19]發現，癌癥相關疲勞與認知功能相關，且睡眠不足或睡眠質量不佳是患者發生癌因性疲乏的主要原因。目前，癌因性疲乏與睡眠障礙的關系及其機制尚未完全確定，但已有研究[20]發現癌因性疲乏與睡眠障礙呈正相關，即睡眠質量差與疲勞較嚴重相關。研究[21-22]顯示，睡眠具有整體保護作用，睡眠周期異常與神經認知功能不良有關，包括反應時間變慢和認知能力下降等。

腫瘤通過改變遠端器官和局部微環境中的細胞(T細胞、巨噬細胞等)而逃避免疫系統并滿足代謝需求，這種方式會使人體出現疲勞、睡眠和晝夜節律紊亂、能量平衡受損、炎癥等問題，其中以睡眠中斷最為常見[23]。睡眠不足與負面健康結果存在關聯，例如心血管疾病、免疫功能下降甚至死亡等[24]。ORR W C等[25]強調了晝夜節律在胃腸道功能中的重要性，并提出睡眠可影響細胞增殖、免疫穩態、腸道滲透性、微生物群平衡和新陳代謝。MOGAVERO M P等[26]匯總發現，當前臨床上干預睡眠的方法有褪黑素療法、認知行為療法、抗抑郁藥物治療、呼吸療法、飲食治療、時間療法等。但許多藥物除了對癌癥細胞有毒性作用，對健康細胞也具有毒性作用，而非藥物治療方法具有個體特異性，故目前臨床對于睡眠質量較差的胃腸腫瘤術后患者尚無規范的治療方法。癌因性疲乏在胃腸腫瘤術后患者睡眠與認知功能中起部分中介效果，提示臨床醫師應關注睡眠和癌因性疲乏對患者認知功能的影響，并將術前睡眠質量和癌因性疲乏評估納入胃腸腫瘤患者的常規評價，通過多種方式聯合運用提高胃腸腫瘤患者的睡眠質量，降低癌因性疲乏的發生率，從而促進患者術后身心康復。