聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者相關指標的影響

李 瑾, 董京濤, 董振博, 張 云, 李志媛, 王潔瑩

(1. 河北省滄州市第三醫院 肝病二科, 河北 滄州, 061001; 2. 河北省無極縣醫院 神經內科, 河北 石家莊, 052400; 3. 河北省石家莊市裕華區社區衛生服務管理中心, 河北 石家莊, 050021; 4. 河北省滄縣醫院 超聲科, 河北 滄州, 061000)

慢性乙型肝炎是臨床常見疾病，多由乙肝病毒持續感染誘發免疫損傷所致，病理表現為肝臟炎性病變、肝細胞壞死，臨床表現為乏力、肝區疼痛、食欲減退、腹脹、惡心嘔吐等，根據患者體質不同，其臨床癥狀存在差異，部分患者還伴隨發熱、黃疸等癥狀[1-2]。恩替卡韋具有較強的抗病毒作用，臨床療效較佳，但單一用藥效果不甚理想，需聯合用藥[3-4]。聚乙二醇干擾素α-2a是免疫調節性藥物，具有免疫調節及抗病毒的雙重作用，既往針對慢性乙型肝炎的臨床研究多集中于肝功能指標方面，對免疫功能與炎癥因子的影響的研究較少。本研究觀察聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者乙肝病毒DNA(HBV-DNA)、免疫功能與炎癥因子水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月—2021年10月收治的220例慢性乙型肝炎患者為研究對象，隨機分為研究組和對照組，每組110例。研究組男62例，女48例，年齡31～58歲，平均(45.37±3.15)歲，平均病程(4.53±0.95)年; 對照組男64例，女46例，年齡32～59歲，平均(45.41±3.23)歲，平均病程(4.58±1.03)年。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得滄州市第三醫院醫學倫理委員會批準。納入標準: ① 慢性乙型肝炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]標準者; ② 患者及家屬簽署同意書; ③ 年齡30～60歲者; ④ 無長期飲酒史者。排除標準: ① 患者合并免疫系統疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤、免疫系統病、臟器功能不全等; ② 伴有其他類型肝炎病毒感染者及代償性肝硬化者; ③ 對本研究藥物過敏者; ④ 酒精依賴者; ⑤ 藥物性肝炎、非酒精性肝病、酒精性肝病者; ⑥ 哺乳期或妊娠期婦女。

1.2 治療方法

2組患者完善入組后相關檢查，均給予水電解質平衡與免疫調節、飲食指導與護肝藥物。對照組給予恩替卡韋片(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20193104)口服治療, 1次/d, 0.5 mg/次，連續治療6個月。研究組在對照組基礎上給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20070055)皮下注射治療, 1次/d, 180 μg/次，連續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 HBV-DNA檢測: 采用熒光定量 PCR儀(蘇州雅睿生物技術有限公司, MA-1620Q)檢測治療前及治療后的HBV-DNA水平。

1.3.2 免疫功能: 抽取2組患者治療前及治療后的晨起空腹靜脈血5 mL, 采用流式細胞儀(上海寰熙醫療器械有限公司)檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD19+、CD8+水平。

1.3.3 炎癥因子: 采用酶聯免疫吸附試驗檢測2組患者干擾素-γ(IFN-γ)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、CXC 基序趨化因子受體4 (CXCR4)、基質細胞衍生因子1(SDF-1)水平。試劑盒購自深圳市科潤達生物工程有限公司。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者治療前與治療后HBV-DNA水平比較

治療前, 2組患者HBV-DNA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者HBV-DNA水平均較治療前降低，且研究組患者HBV-DNA水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。對照組治療前與治療后的HBV-DNA變化差值為(8.86±2.85)×103copies/mL, 研究組為(9.36±2.80)×103copies/mL, 差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前與治療后HBV-DNA水平比較

2.2 2組患者治療前與治療后免疫功能比較

治療前, 2組患者CD4+、CD19+、CD8+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者CD4+水平較治療前升高, CD19+、CD8+水平較治療前降低，且研究組患者CD4+水平高于對照組, CD19+、CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。對照組治療前與治療后CD4+、CD19+、CD8+變化差值依次為(-2.99±1.50)%、(2.86±2.62)%、(0.91±1.45)%, 研究組依次為(-5.99±1.80)%、(4.77±2.14)%、(1.77±1.58)%, 差異均有統計學意義(P<0.01)。

表2 2組患者治療前與治療后CD4+、CD19+、CD8+水平比較 %

2.3 2組患者治療前與治療后炎癥指標比較

治療前, 2組患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平較治療前降低，且研究組患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。對照組患者治療前與治療后IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平變化差值依次為(28.82±9.37) pg/mL、(8.24±4.63) mg/L、(1.72±0.81) ng/mL、(3.47±1.42) ng/mL, 研究組依次為(34.02±8.98) pg/mL、(11.00±4.65) mg/L、(2.22±0.77) ng/mL、(4.47±1.24) ng/mL, 差異有統計學意義(P<0.01)。

表3 2組患者治療前與治療后炎癥指標比較

3 討 論

慢性乙型肝炎是臨床常見的肝臟炎癥性疾病，由乙肝病毒持續感染所致。乙肝病毒是具有不完全雙鏈DNA的嗜肝病毒，外形呈球狀，顆粒大小，主要由核心顆粒及蛋白包膜組成，其基因組是HBV-DNA, 乙肝病毒可結合肝細胞表面受體，在細胞表面脫去核衣殼，釋放DNA至肝細胞內，并進入細胞核，在細胞中進行復制、轉錄，在細胞內質網中形成所需的核衣殼包膜，最終組成完整的乙肝病毒，并繼續與其他細胞結合，進而產生感染[6]。研究[7-8]表明，人體感染乙肝病毒時，機體可產生固有免疫反應以抵抗乙肝病毒，待固有免疫反應產生后，乙肝病毒誘導其產生特異性免疫應答，并造成肝細胞凋亡，乙肝病毒基因組持續復制轉錄表達，促進T淋巴細胞凋亡，造成免疫功能紊亂，導致炎癥產生，損傷肝細胞。若乙肝病毒感染產生的炎癥損傷無法及時治療時，肝臟會持續損傷，可激活肝星形細胞，促進產生細胞因子，合成細胞外間質，增加總膠原量，減少內皮細胞上窗孔大小及其數量，產生彌漫性屏障，導致肝竇變窄而致血流受阻，增加肝內阻力，致使門靜脈血流動力學受影響，加重肝細胞壞死; 肝細胞壞死后再生，并在再生-壞死中無限循環，導致肝內纖維組織彌漫再生，破壞正常肝小葉結構，影響肝內血管分流，肝細胞無法獲得充足的養分，產生肝細胞營養障礙，加重肝細胞壞死[9-10]。

恩替卡韋具有較強的抗病毒作用，是一線抗乙肝病毒藥物，其結構為環戊酸鳥苷類似物，經人體吸收后可生成三磷酸鹽，競爭乙肝病毒多聚酶，干擾病毒的核苷酸代謝，阻礙乙肝病毒產生mRNA逆轉錄，減少產生HBV-DNA正鏈，阻礙其產生病毒多聚酶，對HBV-DNA復制產生抑制作用; 乙肝病毒不可殺死肝細胞，而是介導免疫反應致病。恩替卡韋還可防止乙肝病毒介導免疫反應產生機體損傷，抑制機體炎癥損傷，控制疾病發展，保護肝臟[11-12]。聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇及干擾素α-2a的復合物，具有抗病毒及免疫調節的雙重作用，聚乙二醇干擾素α-2a主要代謝部位在肝臟，其可結合細胞表面受體，誘導細胞內抗病毒活性，激活細胞中的多種抗病毒蛋白，促進降解細胞中乙肝病毒的RNAs，從而抑制機體中HBV-DNA復制，產生抗病毒作用; 聚乙二醇干擾素α-2a還可增強巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞及T淋巴細胞活性，增強機體免疫作用; 聚乙二醇干擾素α-2a中的聚乙二醇分子可延長藥物半衰期，鞏固藥物療效[13-14]。本研究中，研究組患者HBV-DNA水平低于對照組，說明給予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療，可降低HBV-DNA水平，具有較強的抗病毒作用。

慢性乙型肝炎患者多伴有免疫損傷, CD8+、CD19+屬于抑制性T淋巴細胞, CD4+屬于輔助T淋巴細胞，當機體受到刺激時, CD8+、CD19+水平升高, CD4+水平降低，患者免疫功能下降[15]。本研究結果表明，研究組患者CD4+水平高于對照組，CD19+、CD8+水平低于對照組，說明給予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療可提升患者免疫力。研究[16]表明，恩替卡韋通過抑制機體中乙肝病毒水平，降低各種刺激因子水平，減少對機體的免疫刺激，減弱負性免疫調節，產生免疫控制，經恩替卡韋治療后，機體中CD8+、CD19+水平降低，CD4+水平升高，可調整免疫細胞平衡。

研究[17-18]認為，肝細胞的炎癥、氧化應激、活化增殖及細胞外基質生成是肝纖維化的病理基礎，因此炎癥機制是肝纖維化進展的核心機制。IFN-γ具有多種生物活性，可促進機體產生炎癥，加重組織損傷; M-CSF主要由巨噬細胞、纖維細胞等分泌，可參與免疫應答及炎癥反應; CXCR4為G蛋白耦聯受體(GPCR)家族成員，可表達于T淋巴細胞、干細胞、中性粒細胞中，參與炎癥反應、肝臟組織損傷; SDF-1由肝竇內皮細胞、肝星狀細胞等產生，是一種小分子蛋白，為趨化因子，廣泛表達于干細胞、免疫細胞，可誘導機體產生炎癥。本研究研究組患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平低于對照組，說明給予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療可抑制機體炎癥因子水平。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者安全、有效，可降低HBV-DNA水平，提升患者免疫力，抑制機體炎癥因子水平。