健脾養正消癥方配合紫杉醇類化療對脾虛瘀毒型進展期胃癌預后生存的臨床研究

肖作鵬，張瑩，劉沈林，鄒璽?

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤患者病死率中排名第二。雖然現代醫學技術發展迅速，但胃癌的檢出率仍然不高，早期胃癌臨床表現不突出，癥狀不明顯，大多數患者被發現時已是晚期［1］。進展期胃癌患者，存在較高的復發轉移風險，且生存時間較短［2］。因此，預防和治療胃癌的任務依舊困難與嚴峻。健脾養正消癥方是南京中醫藥大學附屬醫院劉沈林教授根據長期的臨床經驗和研究成果所創，臨床療效顯著。因此，本次研究應用健脾養正消癥方聯合紫杉醇類藥物治療進展期胃癌患者32例，以患者死亡定義為本次事件終點，觀察患者總生存期、死亡風險和中醫證候療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2011年2月—2014年2月江蘇省中醫院和5個分中心（江蘇省腫瘤醫院、南京鼓樓醫院、常州市腫瘤醫院、宜興市中醫院和揚州市中醫院）經門診和住院收治的符合納入標準的進展期胃癌患者72例。隨機分為觀察組32例和對照組40例，本次研究為對列研究，兩組患者在人數方面可有所差距，以排除選擇偏倚可能。觀察組中男性患者19例，女性患者13例；年齡（60.41 ± 9.87）歲。對照組中男性患者22例，女性患者18例；年齡（55.85 ± 11.79）歲。兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已獲南京中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審查并審批，倫理審查批件號：2011NL－006－01。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

以《臨床疾病診斷與療效判斷標準》［3］中的胃癌診斷規范作為參照，術后病理符合胃癌診斷；依據最新國際抗癌聯盟（UICC第八版）胃癌TNM分期法［4］明確其臨床分期為Ⅲ和Ⅳ期。

1.2.2 中醫診斷標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］擬定“脾虛瘀毒型”辨證標準。主癥：胃痛胃脹，納差消瘦，噯氣頻作，腹部結塊，腹水黃疸，大便色黑；次癥：進食梗阻，嘔吐反酸，大便不調，乏力倦怠；舌脈：舌質淡或暗，苔白，脈細弱或弦澀。具有主癥兼次癥中1項或以上，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準

①符合臨床分期為Ⅲ和Ⅳ期的胃癌患者；②年齡20～75歲；③心、肺、肝、腎、骨髓等系統功能基本正常；④中醫辨證屬脾虛瘀毒型；⑤預計生存期3個月以上；⑥KPS評分 ≥ 60分；⑦患者自愿參加臨床試驗并同意接受長期隨訪。

1.4 排除標準

①存在嚴重心、肺、肝、腎功能不全的患者；②非原發的胃癌患者；③殘疾患者，包括聾啞人、認知或精神障礙者；④存在急性或慢性感染者；⑤對健脾養正消癥方中的成分過敏或服用后不適的患者；⑥正在進行其他臨床試驗的患者；⑦同時接受其他抗腫瘤藥物治療者。

2 方法

2.1 治療方案

2.1.1 對照組

予以常規紫杉醇類方案化療。紫杉醇注射液（百時美施貴寶公司，批準文號：H20090547，規格：30 mg/瓶，靜脈滴注）；多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20020543，規格：20 mg/瓶，靜脈滴注）?；熾A段給予抗過敏、止吐、抑酸護胃等預處理，治療前后監測血常規及肝、腎功能。若治療期間患者出現中重度骨髓抑制或轉氨酶升高者，及時予以升白細胞、保肝降酶的對癥處理。

2.1.2 觀察組

在對照組化療方案的基礎上配合健脾養正消癥方進行治療。健脾養正消癥方藥物組成：黨參15 g，炒白術10 g，茯苓10 g，淮山藥15 g，炒薏苡仁20 g，陳皮6 g，木香10 g，當歸10 g，炒白芍10 g，菝葜30 g，石見穿30 g和炙甘草3 g。并根據患者在化療階段出現的癥狀進行臨床加減：脾胃虛寒者加干姜、炮姜；胃陰虧虛者加北沙參、麥冬；痰瘀凝滯者加法半夏、急性子；瘀毒內結者加醋三棱、醋莪術、白花蛇舌草；腸腑燥結者加火麻仁、熟大黃、枳實。中藥與化療同步進行，囑患者服用中藥8周或以上，每日1劑，水煎服，早晚服用。

2.2 觀察指標

2.2.1 總生存期

以患者死亡定義為本次事件終點，以總生存期為療效判定標準，客觀評價使用健脾養正消癥方聯合紫杉醇類化療對進展期胃癌患者的獲益情況。

2.2.2 中醫證候積分

以《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》為準來評判中醫癥狀療效。主癥（胃痛、胃脹、納差、噯氣、黑便、腹塊、腹水、黃疸和消瘦）采用0～9分計分法，分為無、輕、中、重四個級別，分別計0、3、6、9分。次癥（反酸、進食梗阻、嘔吐、腹瀉、便結和乏力）采用0～6分計分法，分為無、輕、中、重四個級別，分別計0、2、4、6分。分別在患者入組時、第2月、第4月和第6月記錄中醫證候積分，并比較兩組患者中醫證候積分變化情況。

2.3 中醫證候療效評判標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》擬定中醫證候療效判定標準。顯效：臨床癥狀明顯好轉或基本消失，療效指數 ≥ 70%；有效：臨床癥狀部分改善，30% ≤ 療效指數 ＜ 70%；無效：臨床癥狀無改善，療效指數 ＜ 30%。

療效指數 = （治療前中醫證候評分－治療后中醫證候評分）/治療前中醫證候評分 × 100%

2.4 統計學方法

本研究的臨床數據采用SPSS25.0軟件進行處理。符合正態分布的資料采用t檢驗，包括組內采用配對t檢驗，組間采用兩獨立樣本t檢驗；等級資料采用秩和檢驗處理；生存率采用log－rank檢驗。本文中涉及的統計方法均采用雙側檢驗，P＜ 0.05代表差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者總生存期

觀察組患者的總生存期為（413.88 ± 21.68）d，對照組患者為（332.00 ± 22.90）d，兩組比較差異具有統計學意義（P＜ 0.05），說明觀察組較對照組可以顯著延長患者的總生存期。見表1。生存曲線分析顯示，兩組間的生存曲線不存在交集且明顯分離，說明觀察組與對照組在總生存期方面有著明顯的差別。見圖1。

表1 兩組患者總生存期比較（xˉ ± s）

圖1 兩組患者生存曲線分析

3.2 Cox回歸模型分析

納入性別、年齡、治療方法、組織分化類型和手術情況影響因素，建立多因素Cox回歸風險模型。結果，觀察組較對照組對總生存期的影響具有統計學意義［HR= 0.46，95%CI為（0.22－0.97），P= 0.04］。見圖2?？梢姡∑B正消癥方聯合化療可明顯降低患者死亡風險（P＜ 0.05），其他因素對患者生存時間的影響無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

圖2 兩組患者風險系數圖

表2 兩組患者Cox比例風險模型的比較

3.3 兩組患者治療前后中醫證候積分

觀察組治療后2個月和4個月后的中醫證候積分低于對照組，兩組比較具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（xˉ ± s，分）

3.4 兩組患者中醫證候療效

觀察組的中醫證候總有效率為56.3%，而對照組總有效率僅為25.0%（P＜ 0.05）。見表4。由于化療副反應明顯，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會損傷正常機體，使患者出現諸多不適癥狀，這導致了中醫證候療效普遍偏低。

表4 兩組患者中醫證候療效比較

4 討論

胃癌屬“胃痛”“脘痞”“胃脘痛”等范疇，大多數都會表現出胃脘疼痛不適、嘔吐黏痰、反酸噯氣、進食不順、形體消瘦等癥狀。周仲瑛教授首創癌毒學說，認為胃癌多是由于人體正氣虧虛，臟腑失調，內生痰瘀，日久結聚，正氣無力抵御痰瘀之邪，正氣虧虛則邪氣愈勝，邪氣漸勝則易進一步耗傷正氣，邪氣踞之，乃生癌毒［6-7］。劉沈林教授傳承周老的癌毒理論，并根據自身豐富的臨床經驗和基礎研究獲得的成果，首倡“脾虛瘀毒”為胃癌的主要病機，確立“益氣健脾、消癥散結”作為治療胃癌的首要原則，創立健脾養正消癥方應用于臨床，治療進展期胃癌患者，療效顯著。方中黨參、炒白術、淮山藥其性平和，扶植中焦脾胃，健脾滋胃；茯苓、炒薏苡仁健脾補虛、滲利濕濁；木香、陳皮通利三焦氣機，升降諸氣；當歸、炒白芍斂陰益營、散邪行血；菝葜、石見穿逐瘀散結、解毒消癥。諸藥結合，共奏扶正消癥之功。臨床研究方面，健脾養正消癥方配合化療可明顯減輕機體自身對化療的毒副反應，使患者的生活質量得到提高［8］。實驗研究表明，健脾養正消癥方可調控凋亡相關蛋白Bax、Bcl－2和Bcl－xL的表達，誘導胃癌細胞凋亡［9］。該方還可使N－鈣黏蛋白和基質金屬蛋白酶的表達水平下調，并上調E－鈣黏蛋白表達，影響胃癌細胞上皮間質轉化能力，抑制其轉移［10］。在免疫微環境方面，健脾養正消癥方可誘導M2型腫瘤相關巨噬細胞向M1型極化，調節免疫微環境以抑制胃癌細胞免疫逃逸的發生［11］。此外，健脾養正消癥方還可調控有氧糖酵解水平以抑制胃癌干細胞特性［12］，這種調控機制正是通過PI3K/AKT/mTOR信號通路實現的?；谏鲜鲅芯?，均說明健脾養正消癥方在一定程度上可抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲。

紫杉醇是一種二萜類有機化合物，最初由天然紅豆杉類植物提取分離而獲得［13］。美國FDA于1998年正式批準紫杉醇作為抗癌藥物，紫杉醇類是臨床上治療胃癌常用的藥物，并廣泛應用于實體瘤的治療［14］。紫杉醇治療腫瘤的作用機制包括了結合微管蛋白，防止微管解聚，將腫瘤細胞阻斷至G2/M期，終止細胞的有絲分裂，進而抑制腫瘤細胞的增殖并誘導其凋亡［15-16］。此外，紫杉醇還可改變Raf-1激酶的活性來誘導細胞凋亡［17］。多西他賽為新一代紫杉醇類化療藥物。盡管多西他賽和紫杉醇通過類似的作用機制抑制細胞有絲分裂，但在效力和抗腫瘤活性方面存在差異。多西他賽的作用效果明顯優于紫杉醇，并且比紫杉醇更有效地結合微管蛋白，以抑制微管解聚。多西他賽不會改變結合微管中的原絲數量，這使得多西他賽具有更小的細胞毒性［18-19］。多西他賽與β－微管蛋白結合并損害微管動力學，從而影響有絲分裂和細胞骨架功能，抑制腫瘤細胞的增殖和活力［20］。此外，多西他賽還可以通過下調抗凋亡因子Bcl－2的表達并觸發半胱氨酸蛋白酶的激活以調控腫瘤細胞的凋亡［21-22］。紫杉醇類藥物雖然可以有效殺傷腫瘤細胞，延緩病情發展，但其副作用非常明顯。在治療期間患者可出現不同程度的骨髓抑制、過敏反應和胃腸道反應，患者往往不能耐受其副反應而終止化療，最終導致病情的進展［23-24］。

本研究結果表明，針對進展期胃癌患者，健脾養正消癥方聯合紫杉醇類化療，可以有效延長患者的總生存期。Cox回歸分析發現，健脾養正消癥方聯合紫杉醇類化療可顯著降低患者的死亡風險。通過對治療前后中醫證候積分的比較，健脾養正消癥方聯合紫杉醇類化療能夠有效改善患者的臨床癥狀。由此可見，健脾養正消癥方對進展期胃癌患者有較好的療效。下一步擬進行關于健脾養正消癥方的網絡藥理學探索和細胞實驗研究，以探究該方作用于胃癌的具體機制。