基于Wnt 信號的“腎其華在發”實質研究

李子鴻，曾粵睿，封鑫宇，戴欣晴，劉子惠，于 倩，田 露

天津中醫藥大學中醫學院，天津 301617

中醫認為腎為先天之本。腎氣與身體的生長發育關系密切。頭發作為身體的一部分，其正常的生理發育與病理狀態也從一定程度上反映著腎氣的變化。早在《黃帝內經》中就有“腎其華在發”“腎氣盛，齒更發長”“腎氣實，發長齒更”“腎氣衰，發墮齒槁”等記載。由于發與腎的關系為中醫的原創思維，故一直以來的研究也在一定程度上局限于對歷代醫家注釋的研究，運用中醫思維理論進行詮釋，而現代醫學臨床實踐的內容較少。筆者擬在傳統醫學的基礎上運用現代醫學基礎研究，對中醫經典理論進行現代詮釋。

Wnt 信號是由配體蛋白質Wnt 和膜蛋白受體結合激發的一組多下游通道的信號轉導途徑。通過研究，筆者發現Wnt 信號表達量的變化與頭發生長脫落、斑白有一定的聯系性。中醫腎“其華在發”的現代研究可將Wnt 信號作為突破口，故本文從發的生理、病理及其治療用藥等方面進行分析，以供同道參考斧正。

1 發之生理

1.1 Wnt 信號與發長、發落《素問·六節臟象論篇》中提到：“腎者……其華在發。”明代醫家張景岳的《類經》載有：“發為精血之余，精髓充滿，其發必榮，故榮在發。”說明腎精充盛，化生為血，上榮頭頂，故頭發生長。《素問·上古天真論篇》又具體論述了頭發生長與人的年齡之間的關系：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長……五七，陽明脈衰，面始焦，發始墮”“丈夫八歲，腎氣實，發長齒更……五八，腎氣衰，發墮齒槁”即女童7～13 歲、男童8～15歲，腎氣充實，頭發生長迅速。女子35～41歲、男子40～47 歲，腎氣開始衰敗，頭發出現分叉，易折，頭發密度稀疏等。

現代醫學發現頭發的生長主要依靠毛囊，毛囊是人體內結構和細胞成份中最復雜的微小器官。Wnt 信號是影響頭發生長的重要因素，Wntl0b 能夠通過經典的Wnt/β-catenin（β-連環蛋白）信號通路作用于人毛乳頭細胞，并恢復高傳代人毛乳頭細胞聚集性漩渦狀的生長特性，從而維持人毛乳頭細胞的誘導能力［1］。β-catenin 和胰島素樣生長因子家族是經典的Wnt 信號通路兩個下游蛋白［2］，其中β-catenin能促進毛囊干細胞從休止期向增殖期轉變，啟動毛發周期［3］。胰島素樣生長因子1可以作用于毛乳頭和表皮細胞、毛母質細胞，直接促進細胞增殖和生長，進而促進頭發生長。可見，Wnt 信號在頭發生長脫落過程中起到了重要作用。

同時，從時間上看，Wnt 信號在青少年生長發育期呈高表達量，進入生長期毛囊增多，故頭發密度增加，在毛囊生長期，Wnt10 信號的表達含量明顯高于其他時期［4］。通過分析Wnt 信號與腎氣對于頭發生長作用的相似性和Wnt信號與腎氣在頭發生長脫落時間的聯系性，筆者認為：Wnt信號表達量的多少或與腎氣的盛衰存在正相關。

1.2 Wnt 信號與白發《素問·上古天真論篇》中記載：“六七，三陽脈衰於上，面皆焦，發始白”“六八，陽氣衰竭於上，面焦，發鬢頒白”，《諸病源候論》曰：“足少陰腎經，氣盛則發潤而黑”“腎氣弱，則骨髓枯竭，故發變白也。”可見發色與腎的關系也是十分密切的，腎陽為一身之元陽，腎陽衰微則全身陽氣減少，而頭為諸陽之匯，當腎陽衰微，陽氣減少，白發始生。現代醫學認為，白發的產生與黑色素分泌過少有關。頭發的顏色與黑素細胞合成、黑色素的量有關［5］，在黑色素細胞中，Wnt信號的表達增加可使下游因子β-catenin和淋巴樣增強因子1增多，β-catenin與淋巴樣增強因子1都能與小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）基因啟動子的靶位點結合，從而使MITF 含量增加［6-7］，而MITF 在黑色素的合成中起到關鍵作用，可以同時控制3 個重要的色素酶：酪氨酸酶、酪氨酸酶關聯蛋白1、酪氨酸酶關聯蛋白2［8-9］。這幾個色素酶是色素合成中必不可少的部分，經過一系列的反應將酪氨酸轉化為黑色素。

女性“六七”（42～48 歲）、男性“六八”（48～56 歲）之后頭發會逐漸花白，中醫認為這是腎氣虛衰、腎陽不足所致。現代醫學研究表明：Wnt信號減少導致MITF 基因表達含量減少，最終使黑色素合成減少，進而出現白發。故筆者根據其對于頭發斑白作用的相似性推斷：Wnt信號的表達量與腎氣的盛衰有一定相關性，主要表現在人體內Wnt信號減少與腎氣虛衰有相似的表現。

2 發之病理與治療

2.1 Wnt 信號與休止期脫發休止期脫發是一種彌漫性的、非瘢痕性脫發。毛囊的周期性生長主要分為3 個階段，生長期、退行期、休止期。毛囊進入休止期，則頭發掉落。在正常情況下，人的頭發90%～95%處于生長期，生長期一般持續2～6年，5%～10%處于休止期，此期一般持續3個月［10］。通常生理狀態下，人的頭發大多處于持續生長的狀態，處于退行期、休止期的比例很少，而休止期脫發的患者則出現生長期毛囊比例減少，且退行期、休止期毛囊增加的狀態，故頭發脫落速度加快。研究發現，休止期脫發在分子表達增面上Wnt信號表達明顯減少，認為Wnt信號表達減少是導致頭發密度減少型脫落，或者局部密集型脫落的主要原因［10］。

目前中醫將這一類型的脫發大多辨證為肝腎不足、腎虛血虧、脾腎陽虛等類型，治療此類脫發常使用淫羊藿、補骨脂、杜仲等具有補腎填精功效的藥物，同時也有使用烏頭、附子等具有溫腎陽作用的藥物，而這些藥物經現代學藥理學研究表明，對治療脫發有確切的療效。如：淫羊藿中的淫羊藿苷能夠上調Wnt/β-catenin信號通路和mRNA蛋白表達［11］。在體外實驗中發現補骨脂酚和補骨脂黃酮均能劑量依賴性地升高成骨細胞Wnt 通路的相關蛋白Wnt3a、LRP5 和β-catenin 的表達，提示補骨脂酚可能通過上調Wnt/β-catenin 信號通路來增加頭發的增長［12］。杜仲提純物可以下調Wnt信號的抑制因子，從而影響Wnt/β-catenin 信號通路的表達［13］。PARK 等［14］發現附子、烏頭等中藥的提取物可以激活Wnt/β-catenin 信號通路或增強β-catenin 轉錄，使之促進毛乳頭細胞的活動，從而使頭發生長。

通過上述研究發現，運用各類補腎填精、溫補腎陽的藥物，均可以提升Wnt 信號的表達量，進而促進頭發的生長。由此可見，Wnt 信號與中醫腎氣存在密切的聯系。

2.2 Wnt 信號、MlTF 與白發目前，學者普遍認為白發的病因病機可歸納為：肝腎不足、氣血虧虛、濕熱內蘊、腎精虧虛、精血不足、氣滯血瘀。主要責之于肝、脾、腎三臟，其中與腎關系更為密切［15］。因此，中醫對于早白發的治療主要以補腎填精、溫補腎陽為主，常用藥物為何首烏、黑芝麻、淫羊藿、補骨脂，常用方劑有六味地黃方加減等。

現代藥理學研究發現，補腎中藥何首烏的主要有效成分為二苯乙烯苷，其能作用于黑色素細胞，使MITF 的表達含量提升，從而使酪氨酸酶含量上升增加黑色素的合成；黑芝麻其水提物作用于在B16 黑素瘤細胞時能濃度依賴性地增加酪氨酸酶活性和黑素生成量，并促進酪氨酸酶和小眼相關轉錄因子MITF 在轉錄和翻譯水平上的表達［16-18］；淫羊藿、補骨脂等補腎中藥可以通過促進Wnt 信號通路來提高MITF 基因的表達含量，當MITF 的表達含量上升會提高酪氨酸酶轉錄的激活，來達到隨后的誘導黑色素的合成［7］。

在成方研究上，六味地黃類方是典型的補腎良方。趙光［19］研究表明六味地黃通絡方能促進M14 黑色素瘤細胞的增殖，其影響與含藥血清濃度呈正相關。同時六味地黃通絡方能增強M14 黑色素瘤細胞酪氨酸酶的活性，促進M14 黑色素瘤細胞黑色素的合成。

由上推斷，Wnt 信號與MITF 的作用與腎氣的調節有相關性，其具體體現在補腎藥物可以促進Wnt 信號的表達與MITF 的上升，從而使黑色素含量上升。

3 結論

綜上，筆者從發的生理、病理及治療三個方面，結合現代醫學相關研究成果，進行分析得出結論如下：Wnt 信號、MITF 在頭發生長過程中與“腎氣”作用有較大相關性，且Wnt 信號、MITF 水平與腎氣盛衰存在一定規律。

經典理論的現代化探索隱秘而深奧，作為后學需通過研學和實踐將經典中的精華利用現代科學信息進行解說，以賦予經典理論新生力量，推動理論創新的不斷發展。