針刺治療原發性痛經腦功能網絡連接機制研究進展

黃 桃,徐 寧,鄭宇杉,付 于

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300381;2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津 300381)

原發性痛經是一種不伴有盆腔器質性病變的月經期疼痛,以下腹部痙攣性疼痛為主要特點,可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等癥狀[1]。相關流行病學研究[2]顯示,中國女大學生中原發性痛經的發病率高達47.1%,其中一半以上經受了中重度疼痛,學習工作效率和生活質量均受到影響。針刺治療原發性痛經療效肯定且無明顯不良反應,最近的兩項薈萃分析[3-4]表明,針刺比非甾體抗炎藥更能有效地緩解月經期疼痛和伴隨癥狀。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)通常指血氧水平依賴性(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI,即以氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白的磁敏感效應為基礎,通過測量神經細胞活動導致的血流動力學改變,對腦功能區活動狀態進行可視化的一種影像學手段[5]。fMRI技術具有無創、高空間分辨率、動態活體觀察的獨特優勢,已經被廣泛應用于針刺中樞作用機制研究[6]。

1 腦功能網絡及功能連接

大腦是個龐大而復雜的系統,在這個系統中,多個神經細胞、多個腦區之間相互連接,進行信息傳輸及整合,進而協調完成大腦各種功能活動。功能連接(functional connectivity, FC)是分析各功能腦區間BOLD序列在時間維度上的相關性,即通過檢測神經元自發活動的同步性來反映區域網絡的FC情況[7]。若結構空間上分離的腦區間BOLD信號表現出高度時域相關性,則這些腦區間的FC構成大規模功能網絡,大腦內存在多個靜息態功能網絡。FC常用的分析方法包括基于種子點(region of interest, ROI)的相關分析、獨立成分分析(independent component analysis, ICA)和基于圖論的分析法。

2 原發性痛經腦功能網絡連接改變

越來越多的神經影像學研究表明,疼痛相關腦區和網絡的異常FC可能參與原發性痛經的中樞機制,原發性痛經患者異常網絡主要發生在默認模式網絡(default mode network, DMN)、疼痛相關腦區、突顯網絡和獎賞系統。

DMN負責認知、情緒、注意加工,其重要組成部分與個體疼痛敏感性顯著相關,并參與對疼痛刺激反應的“內側疼痛系統”。研究顯示,原發性痛經患者DMN內部FC異常,包括楔前葉[8]、內側前額葉皮質[8-9]和前扣帶回皮質(anterior cingulate cortex, ACC)[8,10]、丘腦[8],且ACC的FC值改變與痛經的持續時間和痛經嚴重程度相關[10]。此外,DMN—執行控制網絡(executive control network, ECN)的FC增強、DMN—突顯網絡的FC減弱,表明長期原發性痛經患者可能會發生適應性神經可塑性和功能重組,腦網絡從顯著的情感處理轉變為疼痛的認知調節[9]。Zhang等[11]還通過動脈自旋標記技術發現,DMN與疼痛感覺、認知和注意之間的腦血流連接增加。

導水管周圍灰質(periaqueduct gray, PAG)是下行疼痛調節系統(descending pain modulatory system, DPMS)的一個關鍵區域。Wei等[12]研究表明,PAG與DMN(包括腹內側前額葉皮質、后扣帶回皮質或后頂葉皮質)之間的低FC值可能是導致原發性痛經患者后期易患功能性疼痛障礙的重要原因。腦島是突顯網絡的核心腦區。Dun等[13]發現,原發性痛經患者的左側前腦島區域的灰質密度明顯降低,突顯網絡與DMN的FC值降低,且左側前腦島—內側前額葉皮質的FC值與月經期的疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)呈負相關。獎賞網絡在獎賞處理、動機和疼痛調節中起著關鍵作用[14]。Zhang等[15]以伏隔核為種子點的研究發現,原發性痛經患者獎賞網絡內部FC值下降,且右側伏隔核與腹側被蓋區之間的FC值減少與血漿前列腺素F2α水平呈負相關。

杏仁核是疼痛矩陣的關鍵腦區。Shen等[16]研究表明,原發性痛經患者DMN、獎賞系統、DPMS中基于杏仁核的FC值異常,且杏仁核—腹側被蓋區之間FC值與血漿前列腺素E2水平相關。相較于FC,有效性連接(effectivity connectivity, EC)更能反映腦區之間方向性影響。Yu等[17]應用格蘭杰因果分析方法發現,杏仁核到獎賞網絡、背額頂神經網絡和突顯網絡的EC異常改變,且右額上回到杏仁核的EC增加與血漿前列腺素E2水平相關。

還有學者探索多個腦區功能網絡的連接改變。持續性痛經可能導致大腦半球間FC異常。Zhang等[18]結合體素—鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)和基于ROI的方法,研究月經疼痛期間左右半球對稱區域的FC值變化,結果表明,原發性痛經患者雙側額上回眶部和雙側額中回VMHC明顯增強,疼痛相關腦區、注意網絡和獎賞系統的FC值升高。Yi等[19]利用ICA方法發現,相較于健康受試者,原發性痛經患者聽覺網絡、感覺運動網絡(sensorimotor network, SMN)、右側ECN內FC值顯著增加,而腹側DMN和突顯網絡內FC值顯著減少;視覺網絡—聽覺網絡的網絡間FC值增加,視覺網絡—SMN的網絡間FC值減少。Yu等[20]采用不同頻段和基于體素的功能連接密度(functional connectivity density, FCD)方法的研究發現,原發性痛經患者的腦功能異?；顒映尸F出頻率依賴性分布模式,這些改變主要位于中央控制網絡、DMN、SMN和海馬,第二軀體感覺區(second somatosensory cortex, S2)可能是潛在的治療靶區。

3 針刺治療原發性痛經腦網絡連接機制

針刺是原發性痛經的有效治療手段,最近的一項包括60項隨機對照試驗的Meta分析[3]顯示,針刺比非甾體抗炎藥更能有效緩解月經期疼痛和伴隨癥狀。近年來,研究者們逐漸關注于應用fMRI研究針刺效應機制與腦功能網絡連接的相關性。

3.1 即時針刺對原發性痛經患者腦FC的影響 針刺對原發性痛經具有即刻鎮痛效應,即單次針刺從進針至出針后一定時間內產生的鎮痛效應[21]。海馬與疼痛的記憶及情緒反應密切相關,并與DMN部分腦區存在連接。張青[22]選擇痛經發作期的原發性痛經患者為研究對象,發現在7 min的針刺治療后,原發性痛經患者海馬與中央回區、眶額回、前額葉皮質、杏仁核等腦區的FC發生改變,表明針刺可能通過改變海馬與軀體運動感覺中樞、邊緣系統的FC值治療原發性痛經。軀體運動感覺中樞能夠將傳入通路投射到大腦皮質的針刺信號和疼痛信號進行相互作用和整合。邊緣系統是疼痛矩陣的重要組成部分,不僅可調節內臟痛感覺,還與情緒和認知障礙等密切相關,并且是介導針刺鎮痛信號傳遞的重要腦區[23]。

不同的針刺操作對疼痛相關大腦區域會產生特定的中樞響應模式。Wang等[24]選取34例痛經發作期的原發性痛經患者,分別進行真針刺和假針刺(針刺非穴)的即時針刺治療,發現相比于針刺非經非穴,針刺后穴位組頭端ACC與左側中央前回的FC值顯著降低,且兩者之間的基線FC值以及治療后FC值變化與針刺即時鎮痛效果顯著相關,表明頭端ACC—左側中央前回的FC值變化可能是針刺治療原發性痛經的中樞鎮痛機制。

3.2 針刺治療對原發性痛經患者腦FC的影響 針刺對原發性痛經的治療作用不僅是對急性疼痛的即時緩解,還包括減輕發作時疼痛程度、減少發作頻率的累積和持續性效應。田津[25]對18例原發性痛經患者進行了3個月經周期的經前針刺治療,以PAG為ROI進行FC分析,發現針刺可引起原發性痛經患者PAG與邊緣系統、DMN(包括前額葉皮質、楔前葉)、腦島、小腦之間的FC值改變,其中PAG與邊緣系統和楔前葉FC值的增高可能是針刺起效的主要中樞機制。PAG—杏仁核/海馬FC的增強與COX痛經癥狀總發作時間改善顯著相關,PAG—腦島之間FC值的降低與VAS評分顯著相關。該研究表明,針刺不僅可以調節痛覺的傳遞,還可以干擾原發性痛經患者的痛覺認知。

度中心度(degree centrality, DC)是一種基于體素水平對FC的數量進行定量的圖論分析方法,DC值越高,說明該體素與全腦的FC越多[26]。馬蕭童等[27]發現,原發性痛經患者經1周的針灸治療后,患者雙側腦島低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)值及左側中央后回、左側中央旁小葉DC值增加,而左側顳下回、左側枕中回、右側顳中回、右側楔前葉ALFF值及左側殼核/尾狀核、右側殼核DC值降低,表明針灸改善原發性痛經相關腦區的FC異常。

功能連接強度(functional connectivity strength, FCS)通過計算單個體素與全腦其他體素連接強度的總和,反映該子系統在全腦功能網絡中的重要性[28]。陳玲等[29]聯合FCS和FC方法發現,原發性痛經患者接受針刺治療與等待治療的FCS差異腦區分布在左側前腦島(anterior insula, AI),而以左側AI為ROI進行FC分析的結果顯示,針刺組AI與右側海馬、顳下回的FC值較對照組增高,AI與枕中葉、右側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)的FC值較對照組降低,并且AI與海馬、DLPFC之間的FC值變化與COX痛經癥狀評分改善之間存在相關性,表明AI可能是針刺治療原發性痛經的重點腦區,針刺可能通過調控AI—邊緣系統和AI—控制網絡的FC改善痛經。

3.3 針刺治療原發性痛經經穴特異性研究 針刺穴位治療原發性痛經的臨床療效顯著優于針刺非經非穴,fMRI研究可以從中樞神經系統角度證明針刺經穴的特異性。Yu等[30]發現,原發性痛經患者在接受三陰交與鄰近非經非穴針刺后,大腦疼痛相關網絡的FC值改變存在差異,穴位組的FC值改變主要位于DPMS—SMN、DPMS—DMN和DPMS內,而非穴組的FC值改變主要位于突顯網絡—SMN、突顯網絡—DMN和DPMS內,提示針刺穴位主要調節與DPMS相關的大腦網絡,而針刺非穴對突顯網絡的調節更多。DPMS是調節疼痛的關鍵系統,SMN代表疼痛上行通路,DMN參與疼痛的自我調節,與假針刺相比,針刺穴位更多地調節疼痛體感、情感和認知方面。

穴位針刺的中樞響應具有頻段依賴特性。Liu等[31]通過分析不同頻段下針刺三陰交與鄰近非經非穴原發性痛經患者全腦FC密度改變的差異,發現治療后穴位針刺組出現頻率依賴性全局功能連接密度(global functional connectivity density, gFCD)改變,改變腦區位于S2、ECN(包括DLPFC、前扣帶回皮質、中扣帶回和前額下回)、體感皮質、楔前葉、海馬和島葉,而非穴組調控的中樞腦區范圍較為局限,且與頻率關系較弱。此外,穴位針刺治療后DLPFC的gFCD變化與VAS的改善一致,表明DLPFC和海馬可能是針刺治療原發性痛經的頻率特異性靶點,即通過增加DLPFC功能調節認知以緩解疼痛、降低海馬的敏感性以減少對疼痛的不愉快記憶以獲得針刺鎮痛療效。

部分學者認為針刺是一種安慰劑,為證明針刺的治療效應,Tu等[32]分別對原發性痛經患者進行真針刺和假針刺治療,發現真針刺組中PAG與疼痛情感調節(腹外側前額葉皮質)、注意力(右頂葉下小葉)、疼痛傳遞(背側前扣帶皮質、左側中央后回)相關腦區之間FC值下降的停止,表明真針刺可以阻斷DPMS中進行性FC改變,這可能是針刺治療原發性痛經的特異性機制,而與安慰劑相關機制無關。

上述研究表明,針刺主要通過調節疼痛矩陣、DMN、DPMS等疼痛相關網絡的FC,起到治療原發性痛經的作用。

4 結語

針刺對于原發性痛經安全、有效的鎮痛效應已得到廣泛認可。fMRI檢測到的腦FC可作為評估針刺治療原發性痛經臨床療效的客觀指標,并闡釋針刺治療原發性痛經的中樞鎮痛機制。然而,目前關于針刺治療原發性痛經的腦FC研究結果存在較大差異,其原因有4個方面。①實驗設計難以統一。已有研究中,對照組的設置分為安慰針灸(針刺非穴、假針刺)、等待治療和健康受試者3類。②fMRI數據采集時間的差異。多數研究fMRI掃描時間在月經期前3 d,1項在月經周期第5～12天進行,1項在排卵期進行掃描。③fMRI研究多為單中心研究,且樣本量偏小。針灸存在一定的個體差異,為了證實現有研究結果的準確性和可重復性,并闡明針刺治療原發性痛經的復雜神經機制,未來應開展大樣本、多中心的神經影像學隨機臨床對照試驗。④不同的數據分析方法使不同研究的結果難以比較和重復,結合多模式的神經影像數據(如結構和動脈自旋標記)有助于克服某些數據分析方法的差異,有助于理解不同研究結果的相互關系。

未來研究還需關注3個方面。①已有研究中穴位選取單一,本研究納入的8項隨機對照研究,5項選取三陰交,其余3項選取三陰交和關元的組合穴位,與臨床常規選穴有一定差距。理想的鎮痛方案應具備抑制痛覺異常、改善認知評價、緩解負性情緒的作用,未來可選擇其他治療原發性痛經的經典穴位或者組合穴位,以觀察腦網絡FC變化的差異,并確定治療原發性痛經的主要穴位和組合穴位,為優化針刺治療原發性痛經方案提供參考。②針刺具有持續性效應,目前尚無隨訪期的神經影像學研究,為了評估針刺對原發性痛經長期療效的潛在中樞機制,未來還應考慮隨訪期間的腦FC變化。③基于機器學習技術和神經影像表征的研究是近年來針灸神經影像研究領域的重要趨勢,旨在通過算法使計算機從大量數據中學習規律、訓練得到適合的數學模型,進而使用訓練好的模型對數據進行分析預測[33]。Shen等[16]利用機器學習法建立基于杏仁核EC改變模式的原發性痛經患者分類模型,該模型在區分原發性痛經患者與健康受試者方面有86.84%的總準確率。Yu等[30]也使用機器學習方法,發現基線時位于突顯網絡、SMN、DMN和DPMS中的8組FC可作為神經標志物,以預測針刺治療3個月經周期后患者VAS評分的改善,相反,治療前臨床變量和傳統的相關性分析不能預測原發性痛經患者針刺治療后痛經嚴重程度。未來可結合機器學習等方法,從原發性痛經的診斷、針刺治療原發性痛經療效評估、療效預測方面入手,篩選原發性痛經針刺治療的優勢患者,達到節約醫療開支,提高針刺臨床療效的目的。