藤茶的藥理作用和安全性研究新進展 Δ

趙春草，曾佳 （上海市生物醫藥技術研究院/國家衛生健康委員會計劃生育藥具重點實驗室/上海生殖健康藥具工程技術研究中心，上海 200032）

藤茶是葡萄科蛇葡萄屬植物顯齒蛇葡萄Ampelop‐sis grossedentata（Hand.-Mazz.）W.T.Wang 的干燥嫩枝葉，也稱為托茶、甜茶藤、毛燕梅等，在我國作為一種傳統的茶飲品已應用了幾個世紀[1]。其主要分布在湖北、湖南、廣西、貴州、重慶、江西等地，其中湖北、湖南兩省是其主要產地[2]。藤茶的活性成分包括黃酮、多酚、多糖和微量元素等，其中黃酮類化合物是其最主要的活性成分，尤以二氫楊梅素（dihydromyricetin，DMY）的藥理作用最為明確。因此，近年來，學者們不斷開展對藤茶藥理作用的研究。

為了總結藤茶的藥理作用研究新進展，筆者以“藤茶”“vine tea”為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、PubMed、Web of Science、大為專利網等數據庫檢索2016－2022年發表的相關文獻，按人體系統（主要包括消化系統、內分泌系統、心血管系統、免疫系統、神經系統等）分類進行綜述，并首次對該藥的安全性進行概括，以期為今后藤茶的深入研發和臨床應用提供參考依據。

1 藤茶治療不同系統疾病的藥理作用

1.1 治療消化系統疾病

藤茶對消化系統疾病的作用主要是對肝臟的保護作用，包括對小鼠肝纖維化、四氯化碳（carbon tetrachlo‐ride，CCl4）致急性肝損傷、酒精性肝損傷及免疫性肝損傷均呈現改善作用，其機制可能與增加肝組織抗氧化酶活性、降低血清轉氨酶和脂質過氧化水平等有關。此外，藤茶還能改善腸道菌群的豐度和多樣性，從而改善腸道菌群失調。

1.1.1 治療肝損傷 張文濤等[3]探討了藤茶總黃酮（to‐tal flavonoid from A. grossedentata，AGTF）抗小鼠肝纖維化的作用機制，發現AGTF能通過抑制肝纖維化小鼠肝組織中轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的過表達，從而抑制肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活，進而阻斷肝纖維化的發展，使肝組織炎癥、膠原纖維增生情況明顯減輕。同時，該團隊也研究了AGTF對CCl4致急性肝損傷的保護作用，發現AGTF能降低CCl4致急性肝損傷食蟹猴血清中谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的含量，提示其具有一定的保肝降酶作用[4]。Xie等[5]發現藤茶多酚可降低血清中膽固醇和三酰甘油水平，減少肝臟中的脂滴積累，同時提高固醇調節元件結合蛋白1（sterol regulatory element-binding pro‐tein-1，SREBP-1）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）的水平，從而抑制肝臟脂肪生成，達到預防非酒精性脂肪肝的目的，而藤茶多酚對腺苷酸活化蛋白激酶-肝X受體α信號的激活可能是其潛在機制。另有研究表明，藤茶對免疫性肝損傷的保護功能，可能是由于其所含的DMY減少了自由基引起的氧化作用[6―7]。

1.1.2 改善腸道菌群失調 腸道微生物具有多種代謝體系，能夠調節藥物的最終代謝途徑。近年來，腸道菌群的調控引起了研究人員的關注。有學者研究了藤茶中DMY和腸道微生物群的相互作用，通過16S rRNA焦磷酸測序的方法考察了DMY對腸道菌群組成的長期影響，發現DMY能顯著改善腸道菌群的豐度和多樣性，進而調節腸道菌群組成[8]。

1.2 治療內分泌系統疾病

藤茶在高血糖、高血脂、高尿酸血癥等內分泌系統慢性疾病的治療上具有較大優勢，其機制可能與藤茶的活性成分能調節肝臟中相關蛋白的活性有關。

1.2.1 治療高血糖和高血脂 天然產物和功能性食品具有補充治療2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的巨大潛力。研究顯示，藤茶可作為膳食補充劑，改善T2DM大鼠相關癥狀，在預防和治療T2DM的過程中起輔助作用[9]。榮曉哲等[10]探索了AGTF在干預T2DM大鼠糖脂代謝、氧化應激損傷過程中磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路所起的作用，發現其機制可能是通過減少T2DM糖脂代謝異常及氧化應激反應的發生，發揮對T2DM的干預作用。有學者研究了藤茶提取物對糖尿病模型大鼠血糖的調控作用，發現藤茶及其黃酮類成分可調節與糖脂代謝密切相關的代謝產物水平，促進糖原合成，從而顯著預防胰島素抵抗[11]。另有研究表明，藤茶提取物可顯著影響Akt信號通路中關鍵基因的表達，通過Akt/叉頭框蛋白O1/磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（Akt/forkhead box protein O1/phosphoenol‐pyruvate carboxykinase 2，Akt/Foxo 1/Pck2）信號通路抑制糖異生，并通過固醇調節元件結合蛋白/脂肪酸合成酶（sterol regulatory element binding protein-1c/fatty acid synthase，SREBP-1c/FASN）信號通路減少脂肪酸合成；在高脂飲食動物模型中，藤茶提取物對胰島素抵抗和代謝異常具有顯著的預防作用；對于T2DM和高脂血癥動物，藤茶提取物通過廣泛調節肝臟代謝紊亂、促進糖原合成和糖酵解來改善癥狀[9，12]。還有報道稱，DMY可通過調節腸道微生物群來減少患者體質量增加、脂肪積累及肝臟脂肪變性，從而改善葡萄糖和胰島素穩態[13]。

1.2.2 治療高尿酸血癥 Shimizu等[14]對36例符合受試標準的健康日本男性餐后血清尿酸進行檢測，發現給予藤茶提取物的18例男性的血清尿酸水平低于安慰劑組；進一步研究發現，藤茶提取物是通過抑制黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的體外活性并促進尿酸排泄，從而抑制餐后血清尿酸的升高。

近年來，為了更深入研究藤茶降尿酸的作用機制，學者們建立了多種動物模型，并檢測了給藥后動物血清中多個相關指標。李佳川等[15]采用腺嘌呤和乙胺丁醇建立大鼠高尿酸血癥腎功能損傷模型，檢測大鼠血清中XO、腺苷脫氨酶活性和尿酸、肌酐、尿素氮水平，發現AGTF能顯著降低上述指標（P＜0.05或P＜0.01）。吳淑慧等[16]通過腹腔注射氧嗪酸鉀誘導建立高尿酸血癥小鼠模型，發現藤茶提取物對模型小鼠肝組織和腎組織有明顯的改善作用。馬二秀等[17]分別采用酵母、次黃嘌呤和氧嗪酸鉀鹽誘導建立3種高尿酸血癥動物模型，進一步驗證了藤茶的降尿酸作用。

1.3 治療心血管系統疾病

近幾年的藥理學研究發現，藤茶的主要活性成分DMY具有清除體內氧自由基、緩解血管緊張、抑制血管平滑肌細胞和心臟成纖維細胞增殖、保護心肌缺血再灌注損傷、抗心肌肥大等心血管保護作用，在心血管系統疾病治療方面具有潛在的應用前景。

1.3.1 治療高血壓 有學者觀察了藤茶提取物對氯化鉀誘導的大鼠胸腔離體血管環的影響，發現藤茶提取物能緩解由氯化鉀刺激的血管緊張，顯現出良好的降壓效果[18]。趙喜蘭[19]測定并分析了原發性高血壓大鼠和正常大鼠灌胃AGTF后的血壓相關生化指標，發現AGTF對原發性高血壓大鼠的降血壓效果顯著而對正常大鼠的血壓沒有影響，其作用機制可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的調節有關，提示藤茶可作為預防高血壓的天然藥物。

1.3.2 治療血管損傷 近年來的研究表明，頸動脈孤核受體（trios3，TR3）的表達對血管功能的調節具有較為重要的作用[20]，這將為心血管疾病的治療提供新策略。Huang等[21]研究了藤茶中DMY對結扎頸動脈血管內膜形成的影響，發現DMY能夠顯著誘導TR3，恢復血管正常功能；此外，DMY在體外能顯著抑制血管平滑肌細胞增殖，在體內能通過TR3誘導頸動脈結扎并形成新生內膜，證實其是一種有效的TR3天然激活劑，可用于血管疾病的治療。另有學者發現，DMY可減少血管緊張素誘導的大鼠心臟成纖維細胞的增殖，提示其可用于治療心血管疾病，但作用機制尚不清楚[22]。Luo等[23]認為DMY對血管內皮的保護機制主要是通過激活核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶1（nuclear factor E2-related fac‐tor 2/heme oxygenase-1，Nrf2/HO-1）通路，改善人臍靜脈內皮細胞的氧化損傷來實現的。

1.3.3 治療心肌缺血再灌注損傷 再灌注療法通常用于治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），但臨床中經常會出現快速啟動再灌注對心臟造成進一步損傷的情況。有研究評估了藤茶中的DMY對心肌缺血再灌注損傷的保護作用，發現其可通過PI3K/Akt和低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）信號通路在體內外防止缺血再灌注誘導的細胞凋亡，該結果對拓寬臨床AMI的治療思路十分重要[24]。

1.3.4 治療心肌肥厚 持續的病理性心肌肥厚可導致充血性心力衰竭、心律失常和猝死，是許多心血管疾病的重要病因之一。藤茶中的DMY能夠調節去乙酰化酶3（sirtuins 3，SIRT3）信號通路，從而發揮潛在的心肌保護作用[7]。Chen等[25]測定了SIRT3基因及其編碼蛋白在心肌中的表達，通過雙向方差分析表明，DMY對SIRT3基因及其編碼蛋白的表達及SIRT3的活性有顯著影響，從而證明了其對心肌肥厚的改善作用。

1.4 治療免疫系統疾病

免疫系統疾病是由身體抗原發生免疫反應而引起的自身組織損害，但目前其發病機制尚未明確。近幾年，已有較多藥理活性研究表明，AGTF和藤茶中的DMY具有抗炎、抗腫瘤等免疫作用。

1.4.1 抗炎 劉雯等[26]研究了藤茶不同極性部位與其體內抗炎作用的譜效關系，并考察了藤茶不同極性部位對二甲苯誘導的耳腫脹炎癥模型小鼠的抗炎活性，結果發現，藤茶70%乙醇提取物、乙酸乙酯萃取物、水提取物的抗炎活性均明顯（耳腫脹抑制率分別為54%、30%和30%）；進一步的譜效關系分析顯示，藤茶對二甲苯致小鼠耳腫脹的抗炎作用是多組分協同作用的結果，且DMY可能是其抗炎作用的主要活性成分。另一項研究建立了脂多糖誘導的RAW 264.7巨噬細胞體外炎癥模型和葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠潰瘍性結腸體內炎癥模型，探討藤茶水提物與DMY的抗炎功效和機制，結果發現，藤茶水提物通過調控細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路來抑制通路下游核轉錄因子活性，減少炎癥因子表達，而DMY通過Toll樣受體4-MAPK/H19信號通路來抑制轉錄因子活性，減少炎癥因子表達[27]。

1.4.2 抗腫瘤 目前已有較多學者研究了藤茶及其主要活性成分（如DMY）預防和抵抗腫瘤的作用，發現其對肝癌[28]、絨毛膜癌[29]、直腸癌[30]、肺癌[31]等體外腫瘤細胞的抑制效果顯著。其作用機制主要是抑制致癌物形成、促進癌細胞凋亡和抑制癌細胞轉移，作用的分子靶點主要是p53、Caspase-3、Bax、PI3K、Akt-1、Bcl-2、MRP-2以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）等。

1.5 治療神經系統疾病

藤茶可以通過抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和保護多巴胺能神經元2種機制對帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）等神經系統疾病起輔助治療作用[32]。COMT是兒茶酚神經遞質和藥物代謝的關鍵調節因子，參與介導以兒茶酚為底物的藥物甲基化過程，抑制COMT活性可以有效緩解兒茶酚類藥物的首過效應，進而改善其藥代動力學行為[32]。有學者研究了藤茶對COMT的強抑制作用和對鄰苯二酚類藥物暴露的抑制潛能，發現藤茶中5種黃酮類化合物均對COMT表現出中等至強的抑制作用，半數抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）在 0.96～42.47 μmol/L 之間，其中楊梅素是抑制COMT的強效成分，IC50為2.33 μg/mL[33]。該發現對鄰苯二酚類藥物的暴露行為和半衰期具有指導意義，為藤茶對PD、AD等慢性退行性疾病的輔助治療作用提供了證據。

很多學者認為PD是一種多巴胺能神經元損傷性疾病[34―35]，而藤茶中的有效成分DMY能保護多巴胺能神經元，有望在PD治療中起重要作用。Ren等[36]探索了DMY在PD小鼠模型中的潛在治療價值，發現DMY能顯著減輕1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的小鼠行為障礙和多巴胺能神經元缺失；此外，DMY以劑量和時間依賴性方式增加了糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的磷酸化，提示其可能與DMY誘導的多巴胺能神經元保護作用有關。

另有學者發現，DMY還可以抑制D-半乳糖誘導的神經細胞凋亡，促進海馬組織中自噬受損神經元的修復，在AD的治療中起到保護神經元的作用[37]。

2 藤茶的安全性

藤茶應用歷史悠久，多年的臨床應用經驗已初步證實其具有較好的安全性，而現代毒性研究進一步科學地闡明了其安全性。阮祥春等[38]將藤茶黃酮制成混懸液對小鼠進行急性毒性實驗，當灌胃劑量最高達到5 g/kg時，小鼠仍未產生明顯中毒反應，證明藤茶黃酮安全性良好。鐘正賢等[39]研究了廣西產藤茶對大鼠的長期毒性，以高劑量1.5 g/kg灌胃給藥12周，結果表明，大鼠的主要臟器均未見與藥物毒性相關的明顯病變，證明廣西產藤茶毒性較小，臨床應用安全。鐘禮云等[40]按照最高劑量22 g/kg對大鼠灌胃藤茶水提物90 d后，與正常對照組（以蒸餾水灌胃）相比，用藥組大鼠肝、腎、脾、胃腸等器官組織均未見實質性病變，表明藤茶水提物較為安全。周防震等[41]研究了藤茶活性成分DMY和臨床常用化療藥物順鉑對人正常肝、腎細胞增殖的影響，發現順鉑對人胚腎細胞HEK-293和肝細胞L-02的IC50分別為7.4、7.7 μg/mL，而DMY對上述2種細胞的IC50分別為475.3、324.8 μg/mL，證明DMY對人正常肝、腎細胞的安全性較好。

3 總結與展望

藤茶對消化系統、內分泌系統、心血管系統、免疫系統和神經系統等方面的疾病具有不同程度的預防與治療作用。其對非酒精性肝損傷的保護作用主要是通過抑制肝組織中TGF-β的過表達和激活腺苷酸活化蛋白激酶-肝X受體α信號等實現的；降血糖的作用主要是通過減少T2DM糖脂代謝異常及氧化應激反應和調節Akt信號通路中關鍵基因的表達等實現的；降血脂作用主要是通過改善能量相關代謝實現的；降尿酸的作用主要是通過抑制XO的體外活性實現的；對心血管疾病的治療主要是通過調節TR3表達、抑制SMC增殖和遷移、調節線粒體途徑從而保護內皮細胞和改善內皮功能障礙、抑制巨噬細胞源性泡沫細胞形成等機制實現的[42]；抗炎作用主要是通過抑制MAPK通路下游核轉錄因子活性等實現的；抗腫瘤作用主要是通過抑制癌細胞增殖和促進細胞凋亡實現的。

但筆者認為，目前對藤茶的研究仍存在以下幾點問題：（1）迄今為止，對藤茶藥理作用研究較多的是其黃酮類化合物對心血管疾病和糖尿病等疾病的治療作用，但具體的作用機制尚不明確和完善。因此，亟待完善藤茶的藥理學活性研究和物質基礎研究，對其作用機制進行深入的探索。（2）藤茶在抗腫瘤方面顯示出較好的應用前景，但相關藥理作用研究多處于細胞層面，臨床方面的試驗研究較少。因此，需進一步開展臨床試驗研究，確定其是否以相同的分子機制抑制腫瘤。（3）DMY是一種黃酮類化合物，作為藤茶的主要活性成分，已被證實是一種潛在的天然抗氧化劑和抑菌劑，但其水溶性差、口服生物利用度較低，影響了其功效的發揮。筆者認為，可采用微粉化、固體分散體、脂質體和納米乳等制劑手段來解決此問題。（4）隨著藤茶應用價值的發現和經濟價值的提高，市場對其需求量也將不斷增加，隨之而來的將是對藤茶生藥資源的過度采摘，導致其野生資源供應量受到影響。因此，需對其人工栽培技術進行深入研究以保證市場供應。