食物與抗感染藥物之間的相互作用研究進展

王毓琪（天津市東麗區(qū)軍糧城醫(yī)院,天津 300300）

從定義上說，藥物相互作用是一種現(xiàn)象，是指當一個用藥個體在同一時期使用至少兩種藥物的時候，其中一種藥物的應用導致另一種或另一些藥物的藥效降低或者提高，這種情況的發(fā)生可能相繼出現(xiàn)，也可能同時出現(xiàn)，并且排除用藥方式的影響。而本文主要研究的是患者攝入的食物及其成分對抗感染藥物可能引起的相互作用所造成的影響。

1 抗感染藥物的定義

自古以來人類就在與致病微生物做著曠日持久的斗爭，長期以來較量的結(jié)果表明：病毒、細菌和真菌是最常見的三大類病原微生物，所導致的感染性疾病也排名前三[1]。對此，抗感染藥物應時而生。抗感染藥物一般情況下是指具有抗菌作用的藥物，具有殺菌和抑制細菌活性能力的抗生素以及化學合成的相關藥物的總稱。

2 全球抗感染藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

2.1 抗生素 在最近的幾年里，抗感染藥物的市場發(fā)展主要有以下趨勢：①抗病毒藥物的未來可期，銷售量得到大幅提升；②針對耐藥菌株的抗生素的市場也值得憧憬；③抗真菌藥物的研發(fā)和銷售受阻情況減少，銷路良好；④部分新興的抗感染藥物出現(xiàn)在大眾的視野中，為該領域的市場帶來新的生機，注入新的血液，對當前的耐藥性致病原形成沖擊。因此可以得知，面對嚴峻的細菌耐藥形勢，新型抗菌藥物的研究與開發(fā)在相關激勵政策的引導下開始顯現(xiàn)出增加的趨勢[2]。

2.2 抗病毒藥物 在對全球抗感染藥物市場當前的現(xiàn)狀分析中可以得知，全球抗感染藥物銷售額占藥品總銷售額15%左右，占全球藥品銷售額第二位。其中，抗生素的市場份額最大；抗病毒藥第二位；抗真菌藥第三位；之后則為疫苗和抗原生動物藥等[3]。以時下影響惡劣的COVID-19疫情舉例，其對各國人民的工作、生產(chǎn)生活和經(jīng)濟社會的持續(xù)運作產(chǎn)生嚴重的負面效應。相比國外的做法，我國將中醫(yī)藥與西醫(yī)藥相結(jié)合的療法頗具特色，受到全球許多國家的贊同和認可。近30年間，抗菌用藥領域逐漸地獲得了一定的成功，讓許多患者的生活和治療現(xiàn)狀得到改善。在近30年批準的抗感染藥品中，艾滋病相關藥品的總量是最多的。這個數(shù)據(jù)表明人類應對艾滋病的方式和手段更多了，但也側(cè)面反映了艾滋病在全球流行的情況，不容樂觀。

3 食物-抗感染藥物相互作用機制

在醫(yī)學實踐中，抗感染藥物在使用過程中可能存在與患者所攝入的食物發(fā)生相互作用的可能，而這種相互作用，從兩個角度來討論，即藥效學的角度和藥動學的角度。通常地講，二者的區(qū)別主要如下：該方面在藥效學里設計的內(nèi)容相對片面、粗淺、好把控，如雙硫侖樣反應；藥動學相對而言更為關鍵，主要是指攝入的食物對抗感染藥物的吸收和分布的影響，會在不同程度上降低人體對藥物的利用度，雖然數(shù)據(jù)表明大部分抗感染藥物的吸收并不會為食物所阻遏，但食物仍然可能會影響部分抗感染藥物的吸收，就算不會對其生物利用度造成負面效應，也可能會降低血藥濃度的峰值狀態(tài)，使得達峰時間進一步延長，導致療效降低。臨床使用抗感染藥物時若缺乏合理性，則會促進耐藥菌生成，影響患者的生命健康，因此需要給予高度關注[4]。

3.1 藥效學 據(jù)了解，飲食中的Histamine、Tyramine、Trp與MAOI，胃腸道內(nèi)的Histamine主要經(jīng)MAO和DAO代謝，Histamine擁有擴張血管和增加血管壁通透性的作用，使血漿入路組織；酪胺主要通過MAO代謝，所以，當患者攝入了含大量酪胺的食物，并且在同一時期使用了單胺氧化酶抑制劑時，處于人體系統(tǒng)中的酪胺會因為代謝速度的減慢而出現(xiàn)堆積現(xiàn)象。即使酪胺覆蓋了NE，而釋放的NE仍然不會被MAO破壞（在NE貯存部位）。所以可能會因此而出現(xiàn)血壓突然上升的現(xiàn)象，并有可能影響患者的生命安全。以生活中常見的食品舉例：奶酪的組成成分里面就含有一定數(shù)量的組胺和大量的酪胺，而紅酒的酪胺含量也非常高。不僅如此，正在發(fā)酵或者經(jīng)受腐敗的食品中這一含量的比例還會更高。近年來，通過不斷的發(fā)展，抗感染類藥物國家藥品標準物質(zhì)從品種數(shù)量到質(zhì)量上對藥品質(zhì)量監(jiān)管發(fā)揮了更有力的保障和支撐作用，但仍面臨一些困難和挑戰(zhàn)，需進一步開展相關研究[5]。

抗感染藥物如異煙肼、呋喃唑酮和利奈唑胺都是單胺氧化酶抑制劑，異煙肼通過抑制MAO和DAO可以與富含酪胺和組胺的食物產(chǎn)生明顯的相互作用。

Disulfiram-like reaction（雙硫侖樣反應），某些抗感染藥物具有雙硫侖樣結(jié)構(gòu)，如果患者在服用了這些藥物時攝入了含有乙醇的制品，則會導致人體自身的代謝系統(tǒng)出現(xiàn)一系列異常，甚至還會因此造成一系列的生理中毒反應。通常出現(xiàn)雙硫侖樣反應的病人一般都是在使用了有雙硫侖樣結(jié)構(gòu)的藥物之后，又大量飲酒，并且還很可能在這一時間里攝入了頭孢類、甲硝唑、替硝唑或者是降糖類藥物，往往患者會出現(xiàn)頭暈（痛）、惡心、胸悶、氣促等，還可能會有一定概率引發(fā)面色潮紅的癥狀[6]。部分患者的血壓在一段時間內(nèi)可能會出現(xiàn)突發(fā)性地下降現(xiàn)象，呼吸受阻，甚至出現(xiàn)假死、死亡的情況。因此在飲酒期間盡量不要服用雙硫侖樣結(jié)構(gòu)的藥物，如頭孢菌素、硝基咪唑類藥物。在應用藥物的周期里盡量不要喝酒，不要攝入含乙醇的食物等。

臨床上有一定概率造成雙硫侖樣反應的藥物有很多，由于人體內(nèi)含有四氮唑基團，能夠?qū)σ胰┟摎涿傅幕钚灾行漠a(chǎn)生競爭，讓乙醛喪失持續(xù)發(fā)生氧化反應的能力，進而造成乙醛的大量堆積而引發(fā)雙硫侖樣反應。頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢呋辛、頭孢克肟等雖然不含四氮唑環(huán)，但是也有報告稱它們?nèi)匀挥锌赡軐е码p硫侖樣反應的發(fā)生。

此外，有部分病人使用頭孢唑啉的時候，用乙醇消毒殺菌的衛(wèi)生棉球來消毒過后也造成了雙硫侖樣反應。所以，由此可以得知相關患者不能在用藥后的一至兩周內(nèi)接觸酒精，對此，醫(yī)務人員應該予以警示，告知患者不能攝入含酒精的刺激性飲料，也應盡量避免使用乙醇對皮膚傷口消毒，也不能用酒精來對皮膚表面降溫，總之需要減少接觸乙醇或含酒精類物質(zhì)。這一點對年長的患者和患有心腦血管疾病的患者尤為重要。同時在實際操作中應當注意抗病毒藥與其他藥物（如精神科常用藥）兩者之間會產(chǎn)生的相互作用[7]。

抗感染藥物影響了食物的營養(yǎng)或保健功能，酸奶以及其他腸道益生菌制劑應用越來越普遍，成為健康飲食的重要組成部分，除了具有保健功能外，臨床也用來治療菌群失調(diào)導致的腹瀉和消化不良等疾病。有研究顯示[8]，某些抗感染藥物，特別是廣譜抗生素對腸道益生菌的活性具有顯著的不良影響，如：Bifid Lriple Viable對一般的抗生素表現(xiàn)得比較敏感，對CI、Ofloxacin、Furantoin、Tetracycline等敏感，所以Bifid Lriple Viable不適合與一般的抗感染藥物進行配伍。

3.2 藥動學 食物對藥物吸收的影響主要涉及以下內(nèi)容：①高脂肪飲食能夠促進膽汁分泌。②低蛋白血癥有可能會造成血漿與蛋白質(zhì)相結(jié)合的速率降低，而高蛋白利用率的藥品在這時候由于血漿里游離型的藥物濃度的上升，作用得到明顯加強。③在服用利奈唑胺、呋喃唑酮、isoniazid等MAO類藥物時，食用富含Tyramine的食物，如奶酪、巧克力等時，會發(fā)生頭痛等一系列表征性很強的癥狀，很容易讓人識別，危機時還可能會造成人的血壓猛然增加的情況，甚至還會引發(fā)腦血管破裂，這個反應通常命名為Tyramine反應[9]。④人的機體代謝反應可能受到某些食物成分的影響，直接致使胃液酸堿度（影響酮康唑的吸收：影響腸溶片或者其他pH敏感的緩釋制劑的溶出、崩解）、尿液酸堿度、肝臟對于膽汁的分泌（影響頭孢曲松的排泄）和腸胃蠕動（影響緩釋制劑的生物利用度）等層面進一步阻遏藥物的吸收和人體生理機能。⑤除此之外，食物還可以通過影響藥物轉(zhuǎn)運蛋白進而影響人體吸收藥物，以及藥物在人體內(nèi)的分布。現(xiàn)在酚酸類、黃酮類、二苯乙烯類和木脂素等對于人體較為有益的成分常見于各種各樣的保健品中。研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸對藥物在體內(nèi)經(jīng)有機陰離子轉(zhuǎn)運肽轉(zhuǎn)運可以起到抑制的作用，相信在未來該種類型的功能食品還能激發(fā)研究者更大的開發(fā)熱情。

食物很少會對藥物的分布造成負面影響，若是這種情況發(fā)生，基本上是由于食物組合缺乏蛋白或者因為膳食不均衡而導致營養(yǎng)缺乏。理論上講食物可以通過影響藥物轉(zhuǎn)運蛋白對藥物的組合分布產(chǎn)生一定的影響，但其臨床意義尚需進一步考察。

4 現(xiàn)階段如何正確合理地使用抗感染藥物

4.1 應用抗感染藥物的注意事項 在抗感染藥物應用過程中，需要強化管理門診、聯(lián)合用藥、靜脈輸液、病程、用藥時間，特別是聯(lián)合用藥方面，應當有效預防不良反應的發(fā)生，提高用藥安全性與患者安全[10]。因此，要做到以下幾點：①不能將抗感染藥物大面積地用于預防感染，在不確定致病原的情況下不合理地使用抗感染藥物，結(jié)果會適得其反，不僅會導致資源浪費，還可能會造成大量的耐藥菌因此而產(chǎn)生。②不能草率地將抗感染藥物作為試探性的診斷治療措施，應當積極尋找致病原本身并對癥下藥。③應當確立合理化的抗菌藥物使用條例，牢牢把控用藥劑量與方式方法，若沒有對致病原檢查的相關數(shù)據(jù)為依據(jù)選擇抗感染藥物，可能會出現(xiàn)用藥無效的情況。同時還應當控制劑量，不合理的劑量容易造成未知的副作用發(fā)生，還可能會導致致病原微生物產(chǎn)生耐藥性。④堅持持續(xù)觀察的原則，如果發(fā)現(xiàn)在用藥過程中出現(xiàn)抗感染藥物不良反應，應當及時給予應對的措施，防止造成不良后果。⑤不能盲目選擇價格貴、新上市的抗感染藥物，而應當檢查病原體，根據(jù)實際需求來挑選藥物，減少病原體大量產(chǎn)生耐藥性的可能。⑥堅持無菌操作和外科引流，不能只過度重視抗感染藥物的作用。⑦要依據(jù)對致病原檢查的相關數(shù)據(jù)合理地使用抗菌藥，如果用藥后發(fā)現(xiàn)該病原體表現(xiàn)為耐藥性，則應當不再應用。⑧盡量減少聯(lián)合用藥的情況，只要不是絕對需要的情況，建議禁止聯(lián)合使用抗菌藥。⑨不能只追求治療速度，還要注意患者的費用問題。⑩不能忽視患者自身的特殊情況，如敏感原等，避免導致用藥引發(fā)的毒副作用。

4.2 抗感染藥物的管理要求、管理應用的準則及建議

4.2.1 抗感染藥物的管理要求 醫(yī)院最好能夠?qū)υ擃I域藥物的使用率進行統(tǒng)計，并且嚴格地對該數(shù)據(jù)進行控制并盡量降低，而抗感染藥領域的高級專家應當負責好全院抗感染藥物應用的領導工作。醫(yī)藥護是上報ADR工作的主要人群，及早發(fā)現(xiàn)上報記錄ADR的發(fā)生特征、臨床癥狀可以為臨床正確、及時處理抗感染藥物ADR提供真實而科學的參考依據(jù)，促進臨床安全用藥[11]。無論是檢驗科還是藥劑科，為了確保醫(yī)師及時了解致病原進而合理用藥，都必須及時向醫(yī)院公布主要的致病原，這需要嚴格執(zhí)行。此外，還要經(jīng)常向臨床醫(yī)務人員提供使用藥物的最新更新的信息，避免滯后，以期減少臨床醫(yī)師使用抗感染藥物的失誤。醫(yī)護人員必須于使用藥物之前做好留樣做標工作，并及時送檢。然后以致病原檢查作為依據(jù)選用抗感染藥，護士應當熟知抗感染藥物可能與食物發(fā)生的負面化學反應所導致的相互作用效應，根據(jù)用藥的藥理作用、配伍的一些相關注意事項和精確計算劑量，遵行有關規(guī)定和臨床醫(yī)師的囑托，并需要保持對患者用藥后可能出現(xiàn)的反應進行觀察。配合醫(yī)護人員做好留樣工作并及時送檢。爭取能夠減少抗感染藥物非規(guī)范化應用，以及盡可能防止耐藥菌株產(chǎn)生。

4.2.2 抗感染藥物合理應用的準則 醫(yī)護人員應當充分掌握抗感染藥物的使用情況，持續(xù)檢查藥物是否有效果，是否有引起病人的攝入食物與抗感染藥物導致的相互作用。對相關患者的用藥方案進行獨立化定制，對用藥的劑量大小、療程、用藥的間隔時間和方式方法進行特別關照[12]。并且持續(xù)保持對可能存在菌群失調(diào)情況的病人進行觀察，應當根據(jù)實際情況合理地對使用抗感染藥物的行為進行改變。然后還要重視病人在藥物上的支出，盡可能地減少花費。臨床治療中應結(jié)合患者個體情況，嚴格把握用藥指征，選擇合適的藥物進行治療，藥師應充分發(fā)揮其專業(yè)技能，加強與醫(yī)務人員合作，為患者安全用藥保駕護航。

4.2.3 對抗感染藥物合理應用的意見 積極地應用信息技術(shù)能夠快速地助力抗感染藥物的臨床應用進展，讓醫(yī)院抗感染藥物的整體能力和醫(yī)療水平大幅度提高，使抗感染藥的使用更加有序化、標準化和便捷化[13]。本著對癥用藥的原則，對已經(jīng)確認致病原是病毒的，除非有特殊需要，一般不使用抗菌藥物，若是無法在短時間內(nèi)確認患者發(fā)熱感染的致病原，并且沒有明顯地由感染引起的表面特征的患者，也不建議直接應用不確定藥性的抗菌藥物。如果患者被感染的情況非常嚴重，在經(jīng)過允許下，可以根據(jù)實際情況選擇盡可能合適的抗感染藥物，并應當明確圍手術(shù)期使用的相關藥物，尤其是抗感染藥物的應用療程[14]。并且在應用抗菌藥之前及時留樣制標。對于用藥于敏感皮膚部位和部分黏膜處的抗感染藥物應更加嚴控。堅持實行系統(tǒng)化的治療方案，倡導患者應通過鍛煉身體、調(diào)節(jié)飲食等方法強化自身的機體免疫力，使之避免對抗菌藥產(chǎn)生太大的受限性。頭孢菌素類抗感染藥物不良反應發(fā)生率較高，臨床需強制性開展藥敏試驗，加強藥師的業(yè)務能力，積極落實不良反應上報制度，采取多手段聯(lián)合降低頭孢菌素抗感染藥物的不良反應發(fā)生率，維持臨床療效和用藥質(zhì)量。

綜上所述，抗感染藥物作為抗擊致病原對人體感染的一線用藥，時刻保持應對致病原微生物的耐藥性并做出有效舉措是非常必要的。而全球范圍內(nèi)新型抗感染藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)鏈和市場總體呈現(xiàn)樂觀的上升趨勢，這表明在抗感染醫(yī)學領域和臨床實踐中，將可以在很大程度上提升患者的安全度。同時由于食物與抗感染藥物的相互作用，需要注意一些使用上的禁忌。建立成熟的用藥管理體系，合理地運營和管理抗感染藥物的使用，規(guī)范患者的行為，為患者的安全與健康提供保障。