吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療人表皮生長(zhǎng)因子受體 2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效

郝凱峰，張明芳，仲?gòu)V生

平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院乳腺科，河南 平頂山 467000

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一，屬于一種全身性疾病，尤其是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌，更易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)[1]。研究指出，HER2在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化過(guò)程中具有重要作用，15%～20%的乳腺癌患者中存在HER2基因擴(kuò)增[2]。蒽環(huán)類、紫杉類藥物是目前臨床輔助化療的常用藥物，應(yīng)用較為廣泛，但患者對(duì)蒽環(huán)類、紫杉類藥物的耐藥性也隨之增加[3-4]。如何對(duì)蒽環(huán)類、紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者進(jìn)行解救治療是目前臨床需解決的重要難題之一。鑒于此，本研究通過(guò)收集HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的臨床資料，對(duì)比吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗（GH）方案與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效，旨在為臨床治療提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年8月至2020年8月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②具有化療適應(yīng)證；③相關(guān)資料齊全；④未合并其他臟器腫瘤；⑤既往未行針對(duì)晚期疾病的化療和靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)化療過(guò)敏；②心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；③合并造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病；④精神疾病、妊娠期女性等特殊人群。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入127例HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，按化療方案的不同分為GH組66例和GP組61例。GH組患者，年齡34～71歲，平均（55.98±11.06）歲；病理類型：導(dǎo)管癌43例，小葉癌23例。GP組患者，年齡34～72歲，平均（56.12±12.85）歲；病理類型：導(dǎo)管癌44例，小葉癌17例。兩組患者年齡、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

GH組采用GH方案治療：吉西他濱1250 mg/m2，第1天及第8天靜脈滴注，21天為一個(gè)周期；曲妥珠單抗首次8 mg/kg靜脈滴注，隨后劑量為每次6 mg/kg，每天1次，連續(xù)使用21天。GP組采用GP方案治療：吉西他濱用法用量同GH組，順鉑25 mg/m2靜脈滴注，每天1次。于兩個(gè)周期治療結(jié)束1個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者臨床療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估近期療效，根據(jù)病灶變化情況分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。CR：疾病完全被控制，所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)；PR：疾病部分控制，靶病灶最大徑之和減少≥30%；SD：病情穩(wěn)定，基本已控制，介于PR和PD之間；PD：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者惡心嘔吐、血小板下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。③比較兩組患者總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率。對(duì)患者進(jìn)行1年電話隨訪（隨訪截至2021年8月），根據(jù)隨訪資料，計(jì)算總生存期（從確診至患者死亡或者末次隨訪時(shí)間）和無(wú)進(jìn)展生存期（一線治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或者患者死亡的時(shí)間）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

GH組患者的總有效率為72.73%（48/66），明顯高于GP組的52.46%（32/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.466，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

GP組患者治療期間白細(xì)胞減少、血小板下降發(fā)生率均高于GH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者脫發(fā)、惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。兩組患者均給予5羥色胺3受體拮抗劑、造血生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-11等對(duì)癥處理，處理后癥狀有所緩解或恢復(fù)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

2.3 預(yù)后的比較

GH組患者總生存率明顯高于GP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者預(yù)后的比較[ n（%）]

3 討論

乳腺癌是惡性程度較高的一種婦科腫瘤，特別是HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，病情進(jìn)展迅速、化療緩解率低[7]。近年來(lái)，隨著化療方案的不斷改進(jìn)，乳腺癌患者的5年生存率有所提升，尤其是化療藥物聯(lián)合應(yīng)用使乳腺癌整體療效大大提高，但患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象仍無(wú)法避免。報(bào)道指出，與單藥化療相比，聯(lián)合靶向藥物治療效果更佳，可減少不良反應(yīng)、非細(xì)胞毒性，且不需最大耐受藥物劑量便可獲得較好的臨床效果，對(duì)提高腫瘤控制率、患者長(zhǎng)期生存率具有重要作用[8]。本研究特別針對(duì)臨床HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，對(duì)GH、GP方案的療效進(jìn)行對(duì)比研究。

吉西他濱屬于一種新型脫氧胞苷類藥物，可有效抑制核糖核苷還原酶形成掩蔽鏈，又可使DNA雙鏈合成終止斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。吉西他濱與紫杉類、蒽環(huán)類藥物無(wú)交叉耐藥，可作為紫杉類、蒽環(huán)類均耐藥的晚期乳腺癌患者的基本治療藥物。既往報(bào)道認(rèn)為，對(duì)于紫杉類、蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者，使用吉西他濱單藥治療的總有效率低于20%[10]。對(duì)于基本情況較好，且可耐受聯(lián)合化療的患者來(lái)說(shuō)，選擇合適的藥物與吉西他濱聯(lián)合，可能獲得更好的治療效果。鉑類與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用是最為常見(jiàn)的組合，亦有學(xué)者采用吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)GH方案治療的GH組患者臨床總有效率、總生存率均明顯高于經(jīng)GP方案治療的GP組患者。說(shuō)明與GP方案相比，GH方案治療療效更佳。但韓逸群等[11]發(fā)現(xiàn)，GH、GP方案治療乳腺癌患者，兩組患者無(wú)進(jìn)展生存率差異顯著，與本研究報(bào)道不符。推測(cè)其原因可能與樣本量較少、隨訪時(shí)間不同等因素有關(guān)。國(guó)內(nèi)較多報(bào)道支持曲妥珠單抗良好的療效及藥物耐受性，使得以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案可改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的預(yù)后[12-13]。黃文發(fā)等[14]通過(guò)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類、吉西他濱等化療藥物的治療方案具有一定的安全性和有效性，這與本研究結(jié)果一致。

化療不良反應(yīng)亦是臨床值得密切關(guān)注的問(wèn)題，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能對(duì)患者的整個(gè)化療療程造成一定影響。李雨琴和黃劍[15]報(bào)道指出，曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物的聯(lián)合化療方案在晚期乳腺癌中具有效果好、不良反應(yīng)輕的優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，GH組的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)，其中骨髓抑制以白細(xì)胞數(shù)減少、血小板下降為主，但上述不良反應(yīng)發(fā)生率均低于GP組；胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐，但本研究中兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，與上述報(bào)道相符，說(shuō)明GH方案治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌安全可靠。綜上所述，GH方案治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌較GP方案療效更佳，可有效減少患者不良反應(yīng)，提高總生存率。