阿爾茨海默病譜系患者嗅覺功能神經影像學研究進展

鄭文傲 綜述 柏 峰 審校

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種進行性神經系統退行性疾病,會導致以記憶為主的認知功能障礙,行為改變并最終死亡,目前仍然缺乏有效的干預措施。AD在臨床前期就已出現病理改變,最終確診時腦組織已發生不可逆損傷,利用生物標志物可以早期診斷并進行干預[1],從而降低未來認知功能下降的風險。AD的典型病理特征是淀粉樣斑塊形成和神經纖維纏結及腦萎縮[2]。這些病理改變,特別是神經纖維纏結,在疾病早期便在嗅球和內嗅皮層等與嗅覺處理相關的大腦區域發生[3]。嗅覺功能障礙是AD患者最早出現的癥狀之一,然而,大多數AD患者可能意識不到自己有嗅覺障礙,僅有6%的AD患者在早期察覺到嗅覺功能下降,而90%的患者在嗅覺測試中表現出明顯的損傷[4],嗅覺通路可能是AD病理最早受累的部位之一[5]。因此通過嗅覺功能測試評估患者的嗅覺狀況對于早期AD的診斷尤為重要。常用的嗅覺功能評估方法包括心理物理方法、電生理方法和神經成像技術[6-7]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術是研究人類嗅覺系統功能和解剖的可靠工具。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)技術由于其無創、經濟、可重復性高、可全腦成像等優點,為AD的機制探索和臨床評估提供了關鍵的技術支持,具有重要的臨床價值。利用MRI可以無創地檢測到嗅覺相關腦區功能和結構的改變,為AD的早期診斷提供幫助。

1 SCD患者嗅覺功能在神經影像學中的研究

1.1 主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD)患者的fMRI研究嗅覺功能障礙是AD譜系患者最早出現的癥狀之一。早在SCD階段就已經存在嗅覺功能障礙(尤其是嗅覺識別功能),并且隨著疾病的進展而加重[8]。SCD被認為可能是AD譜系患者的最早階段。與健康對照組相比,SCD患者的整體嗅覺功能如氣味辨別、氣味識別明顯降低[9]。SCD患者的默認模式網絡(default mode network, DMN)和海馬體之間的連通性降低[10]、雙側尾狀核局部一致性增加、左右海馬體間功能連接性降低[11]。SCD患者的嗅覺功能障礙可能是由嗅覺相關腦區與海馬體的連接被破壞所導致。海馬體負責編碼嗅覺信息和存儲嗅覺記憶[12],在嗅覺和認知功能中可能具有潛在的中介作用。SCD患者的海馬體異常較其他嗅覺相關區域的異常更為明顯。內側顳葉結構尤其是內嗅皮層和經內嗅區的早期神經病理學變化可能會破壞海馬體和新皮質之間的連接,從而阻止高級嗅覺任務,特別是氣味識別和氣味記憶的嗅覺信息流動[13]。海馬體體積與氣味識別能力高度相關,而內嗅皮層的退化會影響海馬體的活動,進而影響AD譜系患者的嗅覺功能。

1.2 SCD患者的sMRI研究SCD階段患者的大腦也發生了結構性改變,并且隨著疾病的進展而加重。SCD患者的雙側海馬體、雙側海馬旁、內嗅皮層、右直回、左尾狀核和左殼核灰質體積(grey matter volume, GMV)降低[11],左海馬體的GMV是唯一與氣味識別功能障礙和整體認知完整性相關的神經影像學變量,這也證明了海馬體在嗅覺和認知功能之間的關系中具有潛在的介導作用。海馬體是次級嗅覺皮層的重要組成部分,負責編碼嗅覺信息和存儲嗅覺記憶,這對氣味識別能力至關重要。海馬體也是AD中最先改變的大腦區域之一,其異常的程度可能反映疾病的嚴重程度。另外,研究[14]表明,SCD患者的內嗅皮層厚度與氣味識別功能測試中的較低分數相關,因此利用氣味識別功能或許可以跟蹤AD神經病理學的進展。研究[15]表明,嗅覺障礙與認知功能下降更快以及梭狀回和顳中回(包括海馬體和內嗅皮層)體積減小相關。這表明嗅覺障礙可能是后續認知功能下降的預測因素,也是大腦神經退行性變的指標,嗅覺功能受損或許可以作為AD高風險人群演變為認知障礙和癡呆癥的重要預測因素。

2 輕度認知損害(mild cognitive impairment, MCI)患者嗅覺功能在神經影像學中的研究

2.1 MCI患者的fMRI研究MCI被認為是介于認知正常和AD之間的一種中間過渡狀態,是AD的早期階段。在這一階段,嗅覺相關腦區早期可能會進行功能代償,當疾病進展超過機體代償能力后,嗅覺相關腦區會發生進行性功能下降并伴隨大腦結構的改變[3]。盡管在MCI階段也有嗅球和嗅束的體積萎縮,并且隨著疾病的進展逐漸加重[16-17],但是中樞嗅覺系統障礙可能是AD譜系患者嗅覺功能障礙的主要原因[18]。有嗅覺功能障礙的AD高風險個體進行嗅覺任務時,嗅覺相關腦區如梨狀皮層、內嗅皮層和海馬體等會發生過度激活,隨著疾病的進展,這種過度激活導致嗅覺相關腦區發生結構性改變,主要累及內嗅皮層和海馬體,導致內嗅皮層變薄和海馬體體積減少[3]。因此,嗅覺相關腦區功能變化可能比結構變化更早地被檢測到。臨床中常用神經心理測試對AD高風險人群進行早期篩查,然而,與神經心理測試相比,嗅覺fMRI可以更早、更靈敏地檢測到AD和MCI患者的功能性神經退行性病變,可能比氣味識別測試更敏感。MCI和AD患者的初級嗅覺皮層(primary olfactory cortex, POC)嗅覺fMRI激活體素數量顯著下降,而POC體積下降相對緩慢[19],這也證明嗅覺fMRI可能比sMRI更敏感地檢測到AD譜系患者的嗅覺障礙。將神經心理學測試與神經影像學結合評估嗅覺功能比單一的影像學檢查更敏感。研究[20]表明,POC、海馬體和腦島內的氣味誘導血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)信號與賓夕法尼亞大學氣味識別測試(university of pennsylvania smell identification test, UPSIT)評分高度相關,可以用作氣味識別能力的評估,使用嗅覺fMRI與神經心理測試相結合,可以更客觀評價MCI患者的嗅覺功能。

2.2 MCI患者的sMRI研究MCI患者內側顳葉尤其是海馬體體積下降可能是導致臨床前AD患者嗅覺功能障礙的重要原因之一。內側顳葉主要介導情景記憶和嗅覺功能,而AD神經退行性病變通常在該區域開始[21]。神經退行性病變破壞內側顳葉尤其是海馬體的結構和功能完整性,影響AD譜系患者的嗅覺功能和情景記憶功能。AD高風險人群(SCD和MCI)的嗅覺功能與情景記憶表現相關[14],這可能是由于二者在功能和結構上的重疊。海馬體體積、右半球內嗅皮層厚度與嗅覺表現有關[14],在MCI患者中,氣味識別缺陷與右下海馬體和左杏仁核體積相關;在AD患者中,氣味識別缺陷與雙側下海馬體和左側杏仁核體積相關[22]。在彌散張量成像和sMRI中顯示[23],與認知正常的對照組相比,MCI患者的海馬體、內嗅皮層、顳葉內側和胼胝體各向異性分數較低,平均擴散系數較高。因此,嗅覺功能障礙和海馬體體積減少可能作為診斷MCI的指標,預測MCI向AD的進展情況。此外,研究[19]表明通過嗅覺fMRI與sMRI的海馬體體積測量和UPSIT多方面結合使用,可以提高AD高風險人群診斷的靈敏度和特異度,為評估AD高風險人群進展為AD的風險提供了潛在價值。

3 AD患者嗅覺功能在神經影像學中的研究

3.1 AD患者嗅覺功能的fMRI研究盡管在正常衰老過程中也存在嗅覺相關腦區的激活減少[24],但是與健康對照組相比,AD患者的POC、海馬體和島葉的BOLD信號顯著降低。AD患者的嗅覺功能障礙,尤其是涉及氣味識別的高級嗅覺功能相關的缺陷,可能是由于AD病理損害初級和次級嗅覺區域以及新皮質相關區域所導致。研究[25-26]表明, AD患者的POC、海馬體和島葉BOLD信號激活減少,AD導致POC和次級嗅覺區域內結構完整性破壞和功能活動降低。與健康的老年人和年輕成人相比,AD患者在氣味閾值(對應更高的閾值)、氣味識別和氣味檢測性能方面明顯下降,在氣味檢測任務中,AD患者在POC的所有區域中與氣味檢測任務相關的信號變化都有所減少[27]。嗅覺相關腦區實現最佳氣味感知依賴于擴展嗅覺相關腦區和其他大腦網絡之間的雙向信息傳遞[28],在嗅覺fMRI激活任務中顯示DMN的顯著抑制,表明嗅覺處理過程可能會招募認知、注意力和記憶資源[29]。也有研究[18]報道AD相關的嗅覺功能障礙很可能是由于嗅覺相關腦區與DMN之間連接中斷所造成的。此外,AD神經退化也會導致嗅覺相關腦區和其他多模態網絡如突顯網絡和背側注意力網絡之間的中斷。研究[30]顯示,通過關注嗅覺相關腦區的完整性而不是局部病理學和體積測量,結合嗅覺表現如UPSIT可以提高AD的早期檢測率。因此,AD患者嗅覺功能障礙可能與嗅覺相關腦區與其他大腦網絡功能連接的破壞有關。

3.2 AD患者嗅覺功能的sMRI研究在AD癡呆患者中,內嗅皮層和海馬體表現出明顯萎縮。此外,隨著疾病的進展,與臨床前AD患者相比,AD患者的其他部分GMV降低、前尾狀核GMV增加[11]。這可能是由于AD患者嗅覺障礙日益嚴重引起的功能性過度激活,患者在處理氣味信息時需要做出更大的努力來維持其正常的嗅覺感知,持續的功能性過度激活可能促進神經退行性病變,相關的神經損傷累積可能導致腦組織結構異常和認知障礙。尾狀核的結構和功能變化是研究AD譜系疾病進展的重要標志物。雙側海馬體的GMV降低和右尾狀核的局部一致性增加與嗅覺識別功能障礙和整體認知功能障礙有關,它們對嗅覺識別和整體認知功能之間的關系表現出部分介導作用[11]。此外,一項研究[14]表明,在AD患者中并沒有觀察到嗅覺與認知和大腦成像數據之間的關聯,這可能是由于嗅覺表現不再是評估AD患者尤其是晚期AD患者內側顳葉功能和結構的指標,因為在AD階段,神經退行性病變已經遍及整個大腦,除了嗅覺障礙外還有其他多種表現。

4 總結與展望

嗅覺系統作為AD最早出現臨床癥狀的系統之一,相關研究已經取得了一些進展。嗅覺功能障礙作為神經退行性疾病的臨床標志物,對于探討這些疾病的發生機制、診斷和鑒別診斷以及病情評估等方面具有重要臨床價值。目前對AD譜系患者尤其是臨床前AD階段嗅覺神經影像學方面的研究相對欠缺,嗅覺功能障礙發生的確切機制尚不明確。嗅覺功能障礙作為AD譜系患者早期不可忽視的臨床癥狀之一,仍有很大的研究潛力。當前臨床應用的嗅覺評估方法因其對早期AD檢測的低特異性而受到限制,不能單獨使用。使用fMRI和sMRI與嗅覺心理物理方法聯合評估嗅覺功能在早期AD診斷中表現出很大的潛力。未來可以將MRI與神經系統生化檢驗、嗅覺心理物理測試、電生理檢查和其他神經成像技術等多種檢查相結合,提高其在AD患者早期診斷中的敏感性和特異性,為疾病的早期干預提供依據。嗅覺刺激訓練可能會對認知功能的改善產生積極影響,未來可以將嗅覺MRI技術應用到AD譜系患者的輔助治療和療效評估當中,為AD譜系患者的治療提供新的思路。