妊娠期高血壓疾病患者血清指標與妊娠結局的相關性

朱志敏，趙 芳，宋洋洋，趙 聰，王紅紅

(保定市婦幼保健院，河北 保定 071000)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是一種發生于妊娠期的多器官綜合征。據有關數據表明，我國HDCP發病率約為9.8%[1]，其臨床癥狀多表現為妊娠20周后蛋白尿、高血壓、水腫等，如未得到及時干預，可誘發子癇前期，從而增加孕婦及圍產兒不良結局發生風險，對母嬰結局造成嚴重影響[2]。因此，盡早對HDCP患者的病情程度進行評估，有針對性地制定干預措施至關重要。人新飽食分子蛋白-1(human new satiety molecular protein-1，Nesfatin-1)是一種與攝食功能相關的蛋白質，可參與調控心血管、生殖等系統的功能，具有抗凋亡、抗炎作用。血小板內皮細胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)多表達于胎盤及胎盤著床的血管內皮細胞內，與血管內滋養細胞浸潤相關。富亮氨酸重復序列相互作用蛋白(leucine-rich repeat flightless-interacting protein，LRRFIP)表達于血小板表面，可誘使血小板結構變形，與機體的凝血功能有一定關系。臨床現階段已證實上述指標與HDCP的發生密切相關[3-4]，故推測其與HDCP的病情存在一定聯系，但臨床相關研究鮮有，本研究旨在分析PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP病情程度的關系及對妊娠結局的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月在保定市婦幼保健院就診的HDCP患者112例作為HDCP組，另選取同期正常健康孕婦56例作為對照組。HDCP組年齡23～36歲，身體質量指數(body mass index，BMI)在21.7～27.4kg/m2，入院時孕周25～34周；對照組年齡22～38歲，BMI在21.3～26.8kg/m2，入院時孕周23～35周。兩組年齡、BMI、入院時孕周、產婦類型方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會審核批準。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two

1.2 納入及排除標準

納入標準：HDCP組均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]中妊娠期高血壓、子癇前期的相關診斷標準；均為單胎妊娠；均知曉本研究，并簽訂知情同意書。排除標準：妊娠前存在糖尿病、高血壓史；孕婦或胎兒伴感染性疾病，存在心肺肝腎功能障礙者；造血系統、自身免疫性疾病，精神異常無法配合檢查者，胎兒畸形者，惡性腫瘤者。

1.3 方法

血清指標測定：采集所有患者入院后次日晨起空腹狀態下外周靜脈血5mL，37℃條件下經離心半徑8cm、3 500r/min離心10min，分離后的血清、血漿置-20℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法測定孕婦血清Nesfatin-1、PECAM-1水平，檢測儀器為USA ELX800型酶標儀，試劑盒購于武漢優爾生生物公司；采用電化學發光法測定血清LRRFIP水平，檢測儀器為貝克曼DX800型電化學發光儀，檢測所需試劑盒購于羅氏公司。所有操作均嚴格按照試劑盒及儀器相關說明進行。

病情評估：妊娠期高血壓，指收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿陰性；子癇前期指收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿≥0.3mg/24h或尿蛋白陽性；重度子癇指收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥110mmHg，蛋白尿≥2.0g/24h或尿蛋白≥+++。妊娠結局評估：新生兒窒息、低蛋白血癥、胎盤早剝、羊水過少、胎兒生長受限、低體重兒、巨大兒、早產兒、新生兒死亡等歸為不良妊娠結局。

1.4 觀察指標

①比較兩組入院時血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；②比較不同病情程度HDCP患者入院時血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；③分析入院時血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平與HDCP病情程度的關系及評估價值；④比較不同妊娠結局患者入院時血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；⑤分析入院時血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平與妊娠結局的關系。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平

HDCP組血清PECAM-1水平低于對照組，LRRFIP、Nesfatin-1水平高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平比較Table 2 Comparison of serum levels of PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 between the two

2.2 不同病情程度HDCP患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平

HDCP組不同病情程度患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平差異有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較，PECAM-1水平：重度子癇<子癇前期<妊娠期高血壓；LRRFIP、Nesfatin-1水平：重度子癇>子癇前期>妊娠期高血壓(P<0.05)，見表3。

表3 HDCP組不同病情程度患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平比較Table 3 Comparison of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 levels in patients with different disease degrees in the HDCP

2.3 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與病情程度的相關性

Spearman相關性分析顯示，血清PECAM-1與病情程度(賦值：妊娠期高血壓=1，子癇前期=2，重度子癇=3)呈負相關(r=-0.716，P<0.05)，LRRFIP、Nesfatin-1與病情程度(賦值：妊娠期高血壓=1，子癇前期=2，重度子癇=3)呈正相關(r值分別為0.773、0.740，P<0.05)，見圖1。

圖1 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP病情程度的相關性Fig.1 Correlations of serum PECAM-1,LRRFIP,Nesfatin-1 and HDCP severity

2.4 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1對病情程度的評估價值

以妊娠期高血壓患者作為陰性樣本，子癇前期患者作為陽性樣本，繪制ROC曲線，結果顯示血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1評估子癇前期的AUC分別為0.768(95%CI：0.668～0.850)、0.834(95%CI：0.742～0.904)、0.786(95%CI：0.687～0.865)。三者聯合評估子癇前期的AUC為0.902(95%CI：0.821～0.954)，大于各指標單獨評估，見圖2。

圖2 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1對子癇前期的評估價值Fig.2 Evaluation value of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 for preeclampsia

以子癇前期患者作為陰性樣本，重度子癇患者作為陽性樣本，繪制ROC曲線，結果顯示血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1評估重度子癇的AUC分別為0.711(95%CI：0.592～0.813)、0.779(95%CI：0.665～0.869)、0.725(95%CI：0.606～0.824)，三者聯合評估重度子癇的AUC為0.914(95%CI：0.823～0.967)，大于各指標單獨評估，見圖3。

圖3 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1對重度子癇的評估價值Fig.3 Evaluation value of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 in severe eclampsia

2.5 不同妊娠結局患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平

不良妊娠結局患者的血清PECAM-1水平低于良好妊娠結局患者，LRRFIP、Nesfatin-1水平高于良好妊娠結局患者(P<0.05)，見表4。

表4 不同妊娠結局患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平Table 4 Serum levels of PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 in patients with different pregnancy

2.6 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結局的關系

Spearman相關性分析顯示，血清PECAM-1與妊娠結局呈正相關(賦值：不良妊娠結局=1，良好妊娠結局=2；r=0.523，P<0.05)，LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結局呈負相關(賦值：不良妊娠結局=1，良好妊娠結局=2；r值分別為-0.610、-0.587，P<0.05)，見表5。

表5 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結局的關系Table 5 Relationships between serum PECAM-1, LRRFIP,Nesfatin-1 and pregnancy outcome

3 討論

3.1 尋找HDCP的特異性標志物意義重大

HDCP是孕婦妊娠期存在的一種特殊并發癥，是導致早產兒、低體重兒等不良妊娠結局的主要因素。目前臨床認為胎盤淺著床、缺氧、缺血是HDCP發病的關鍵因素，可促使孕婦血管內皮細胞受損，導致母體免疫調節功能異常及內皮功能紊亂，進而影響胎兒的正常發育，增加了不良妊娠結局的發生風險[6]。因此，尋找HDCP的特異性標志物，盡早對病情進行評估診斷具有重大意義。

3.2 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP病情的關系

本研究結果發現，妊娠期高血壓、子癇前期、重度子癇患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平存在顯著差異，且隨著病情加重，PECAM-1水平逐漸降低，LRRFIP、Nesfatin-1水平逐漸升高，與病情程度具有顯著相關性，提示上述指標與HDCP的發生、發展密切相關，可用于早期病情評估。Nesfatin-1是一種與攝食功能相關的蛋白質，主要表達于脂肪細胞、胰島細胞、卵巢細胞等，具有抑制攝食、改善胰島素等作用。研究表明，HDCP患者機體出現炎癥反應后，炎性因子可促使Nesfatin-1水平升高，而Nesfatin-1可作用于心血管，能顯著增高患者的平均動脈壓[7]。國外學者研究發現，HDCP的發病與多囊卵巢綜合征及胰島素抵抗有關，而Nesfatin-1的表達水平可直接影響多囊卵巢綜合征及胰島素抵抗的形成[8]。因此，可證實Nesfatin-1與HDCP病情密切相關。臨床在探討HDCP發病及病情進展機制時發現，血管內皮損傷對HDCP的進展具有重要作用，其中PECAM-1是一種廣泛存在于內皮細胞、血小板中的糖蛋白，可有效反映血管內皮功能。國內學者指出，PECAM-1與收縮壓、舒張壓及尿蛋白定量具有顯著相關性，PECAM-1越低，收縮壓、舒張壓及尿蛋白定量越高，且PECAM-1缺乏可影響血管內皮功能的正常發揮，進而減少血管內皮合成PECAM-1，形成惡性循環[9]，佐證了PECAM-1在HDCP病情進展中的作用，本研究進一步比較了重度子癇與子癇前期患者的PECAM-1水平，證實其與HDCP病情的關系。LRRFIP是血小板細胞骨架的重要組成部分，可與肌動重塑蛋白相互作用，影響血小板活化進程及凝血功能。筆者認為，HDCP患者血管內皮受損后，可激活血小板，致使血小板活化及功能亢進，LRRFIP水平急劇升高，打破了妊娠期母體凝血—纖溶系統的動態平衡，且隨著HDCP病情進展，血小板活化程度逐漸升高，促使舒縮血管物質合成異常，形成高凝狀態，最終導致絨毛血管內及子宮螺旋動脈血栓形成，因此，LRRFIP可用于評估HDCP病情進展程度。基于上述研究結果，本研究又采用ROC曲線分析了血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平對HDCP病情的評估價值，結果發現各指標聯合評估妊娠期高血壓、子癇前期及重度子癇的AUC大于單一指標，能有效提高評估效能，提示臨床上可通過早期聯合監測上述指標水平對HDCP病情進行評估，以制定相應的干預方案。

此外，本研究通過分析血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP患者妊娠結局的關系發現，血清PECAM-1與妊娠結局呈正相關，LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結局呈負相關，提示上述指標可用于評估HDCP患者的妊娠結局，其水平變化對于妊娠結局具有一定預測價值，但各指標對于預測結果可能存在差異，因此臨床上可通過各指標聯合預測以提高準確性，以降低不良妊娠結局的發生風險。

3.3 小結

綜上所述，血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平與HDCP的發生、發展密切相關，臨床上可通過其進行早期病情評估及妊娠結局的預測，以制定相應的干預方案，降低不良妊娠結局的發生率。