肝細胞癌牙齦轉移1例及分析

雷艷文 丁廣成 張劍 馬克奇 羅青竹

肝癌牙齦轉移較罕見，國內外都少有報道，預后較差，本文報道1例以牙齦腫物為首發癥狀的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，明確診斷后給予立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療，效果較好。

1 病例資料

病人女，74歲，因發現牙齦腫物1月余，在外院行穿刺活檢，病理提示炎癥，但腫塊逐漸增大，遂于2021年1月4日就診于我院。入院查體：右上頜15牙位處可見3 cm × 2 cm × 1 cm腫物(見圖1A)，15缺失，14、16Ⅱ度松動。腫物表面見黃色假膜覆蓋，表面光滑，質地中等，觸之出血。既往“乙肝”病史10余年。頭頸部CT(見圖2A)示：右上側牙床骨質破壞，惡性占位可能性大。腹部增強CT示：肝右葉可見一最大直徑為11.2 cm的巨大占位，不均勻強化，考慮肝惡性腫瘤可能性大。胸部CT未見異常。肝穿刺活檢，病理示：肝板排列紊亂，肝血竇擴張，部分肝細胞異常，刷片可見核異質細胞，呈結節樣增生，可見毛細血管網(見圖3)。免疫組化顯示：CK8/18(+)，GS(+)，CK7(+)，CD34(血管+)，Ki-67(50%)，CA-19-9(-)，CEA(-)，網狀纖維(-)。局麻下取牙齦部分組織送病理活檢提示：癌細胞呈不規則梁狀、索狀排列，期間為毛細血管網，腫瘤細胞大，多形性，核仁明顯，可見嗜酸性核仁，核分裂象可見，胞漿豐富(見圖4)。免疫組化標記物GS(谷氨酰胺合酶)陽性，提示轉移性肝細胞癌。結合病史、影像學檢查、病理、免疫組化等，病人最終診斷為肝細胞肝癌Ⅳ期伴牙齦轉移瘤，已失去手術機會，我們對其肝臟病灶行SBRT, 總劑量36 Gy分6次，治療過程順利，對病人牙齦轉移瘤行SBRT總劑量30 Gy分6次，治療過程順利，在SBRT治療第2天給予卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射，并口服阿帕替尼(500 mg，1次/d)，期間病人出現乏力癥狀，但可耐受，其余無特殊不適。治療后7個月隨訪，肉眼觀察牙齦腫物已消失(見圖1B)，表面與周圍正常牙齦組織大致相同，無潰瘍、出血等，復查頭頸部CT(見圖2B)示腫物明顯縮小，現仍使用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼全身治療。

注：A：治療前；B：治療7個月后

注：A：治療前；B：治療7個月后

注：A：HE×100；B：GS(+)(SP×100)

注：A：HE×200；B：GS(+)(SP×100)；C：CK7(+)(SP×200)；D：CD34(+)(SP×100)

2 討論

根據2020年全球癌癥統計，HCC已成為世界第六大腫瘤[1]，而大多數HCC被發現時已有肝內轉移或遠處轉移。HCC最常見的肝外轉移部位為肺，其次是淋巴結、骨和腎上腺等[3-4]，HCC牙齦轉移實屬罕見[3-5]。HCC轉移至牙齦的病理生理機制目前尚不清楚，但多數認為是由侵襲肝動脈或門靜脈分支的血行途徑轉移至口腔，但本例病人經CT排除肺轉移，我們考慮癌細胞可能通過一種可繞過肺循環的椎靜脈叢(vertebral venous plexus,VVP)轉移至口腔，VVP包括椎體內靜脈叢(有前部和后部)、椎體外靜脈叢(有前部和后部)和基底靜脈，沿脊柱貫穿整個軀干，它是一個薄壁的、無瓣膜的靜脈網絡，和其他靜脈之間相互聯系，可使血流雙向流動，到達各組織[5]。

HCC病人大多由肝硬化發展而來。有研究表明，肝硬化病人發生牙周炎的患病率高于正常人[6]。由于口腔常處于慢性炎癥狀態，惡性腫瘤細胞易滯留在慢性發炎的牙齦豐富的毛細血管網絡中，而炎癥會促進新生毛細血管的生成，增生的毛細血管基底膜支離破碎易滲漏，從而種植在口腔中。有研究發現，上牙齦轉移較下牙齦發生率高(63.3 % 比 36.7 %)，這可能與牙齦供血的動脈解剖學特點有關[7]。

肝癌牙齦轉移應與化膿性肉芽腫、纖維性牙齦瘤等良性疾病鑒別，還應與其他部位轉移瘤相鑒別。本例病人有乙肝病史，牙齦腫物組織病理結果與肝穿刺病理活檢結果相似，且結合影像和免疫組化排除其他可能來源，GS(+)提示肝細胞來源，從而確診轉移性肝細胞癌。肝癌牙齦轉移預后極差，診斷牙齦轉移后的平均生存時間僅為5.2個月[4]。肝癌牙齦轉移治療方法有手術、經動脈化療栓塞、化療、放療等方法[8]。有研究證明，放療、程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑及抗血管生成藥物三者互為協同作用[9-10]，本例病人給予SBRT聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼(三聯療法)治療效果顯著。

此病例提示，對于牙齦不明腫物，病理檢查是需要的，以免誤診延誤病情，另外三聯療法或許是治療肝癌牙齦轉移的一種有效方法，可有效消除腫瘤，保留口腔功能，可明顯改善病人的生活質量，且毒性可耐受，當然這還需要進一步研究數據支持。