全球合成生物學發展現狀及對我國的啟示

王曉梅 楊小薇 李輝尚，2 何微 辛竹琳

（1.中國農業科學院農業信息研究所，北京 100081；2. 中國農業科學院海外農業研究中心，北京 100081）

合成生物學是關于設計和重新合成生命的一門新興交叉融合性學科，是近年來發展最為迅猛的前沿交叉學科之一。2000年，Eric Kool 對合成生物學進行了重新定義標志著這一學科的出現。2003年，美國麻省理工學院（MIT）主辦了第一屆iGEM，是合成生物學領域的國際性學術競賽。合成生物學相繼被MIT Technology Review、Science、Nature等頂級雜志評為改變世界的重大科學突破。世界經濟論壇、麥肯錫、大西洋理事會、經濟合作與發展組織、美國戰略與國際研究中心等機構紛紛發布報告認為合成生物學是最值得關注的科技發展趨勢之一。

合成生物學在醫學、制藥、化工、能源、材料、農業等領域都有廣闊的應用前景［1-2］。政府部門、科學界和產業界力圖通過推動戰略謀劃、加強技術研發、擴大產品應用等多種措施來促進合成生物學產業發展。全球主要國家對合成生物學展開了系統的研究，產生了許多具備領域特征的研究理論、技術、監管和應用創新，特別是基因線路工程的建立、使能技術的工程化平臺建設與生物信息大數據的開源應用正在全面推動合成生物學的發展。面向未來技術、面對新的挑戰，亟須開展長期的學科研究和政策研究，并對適應學科發展的政策進行探索與實踐，以保障合成生物學更加快速和健康的發展。本文系統梳理了全球合成生物學發展時間脈絡，并對合成生物學科研和產業發展現狀進行分析。通過借鑒歐美國家發展經驗，結合我國合成生物學發展現狀及存在問題，形成我國合成生物學發展建議以供理論引導和政策借鑒。

1 全球合成生物學發展政策

2000年，Eric Kool 對合成生物學進行了重新定義標志著這一學科的出現，基因線路工程的建立、使能技術的工程化平臺建設與生物信息大數據的開源應用正在全面推動合成生物學的發展［1，3］。合成生物學進入全球共識、合作與競爭的快速發展時期，歐盟、美國、中國等國家/地區從學科發展、政策制定和戰略布局等多維度促進合成生物學發展［4-9］，本文系統梳理了全球合成生物學領域發展和戰略布局演進路徑（圖1）。“合成生物學”經歷了2000-2007年的學科萌發期和產業導入期，2008-2015年的政策窗口期、學科發展期和產業擴張期后，從2016年至今已經進入了政策、學科和產業全面發展的快速增長期，是21 世紀發展最迅猛的前沿交叉學科之一。

圖1 全球合成生物學領域發展和戰略布局演進路徑Fig. 1 Evolution path of development and strategic layout in the field of synthetic biology in globe

近年來，合成生物學得到世界各國的高度重視，全球主要國家政府陸續出臺合成生物學相關扶持政策，國際合成生物學科研和產業發展十分迅猛［10］。全球主要國家相繼建立合成生物學研究中心，形成了遍布全球的合成生物學研究網絡，以美國、英國為主導的國外發達國家在合成生物學研究領域發展進程較快。歐盟最早通過第六研究框架計劃從政策層面、以項目資助的方式促進合成生物學發展，法國、德國等成員國針對合成生物學及相關技術分別制定了針對本國的研究發展戰略。英國政府于2012年和2016年相繼發布《合成生物學路線圖》和《英國合成生物學戰略計劃》，是首個在國家層面通過路線圖方式推動合成生物學發展的國家［11］。美國從多個維度來推動合成生物學的發展，自2019年開始連續3年發布了《工程生物學：下一代生物經濟的研究路線圖》《微生物組工程：下一代生物經濟研究路線圖》《工程生物學與材料科學：跨學科創新研究路線圖》等合成生物學相關領域的研究路線圖［12-14］。中國政府也高度重視合成生物學的發展，2008年香山科學會議首次探討了合成生物學背景、進展和展望［15］，并連續多年開展了合成生物學專題學術討論，2022年《“十四五”生物經濟發展規劃》明確將合成生物學列為重點發展方向。

2 全球合成生物學發展現狀

國家政府、科研院校、基金會、企業等通過自上而下的研發體系來助力合成生物學的科學研究和應用創新，產生了許多具有領域特征的新技術和新應用，圖2 為近十年全球合成生物學主要研究項目和成果。合成生物學研究涉及機構和企業眾多，科研橫跨醫藥、化工、能源、農業等多個關鍵學科領域。全球已初步建立起合成生物學研發格局，主要涉及使能技術、平臺工具和產品應用導向的研究和開發。

圖2 近十年全球合成生物學主要研究項目和成果Fig. 2 Major project funding and research results of synthetic biology in globe in recent ten years

2.1 合成生物學科學研究發展現狀

合成生物學研究領先國家分別為美國、中國、英國、德國、法國等，在戰略規劃和研發資金的扶持下，世界各地相繼建立合成生物學研究機構。2006年，加州大學伯克利分校、哈佛大學、麻省理工學院及加州大學舊金山分校共同組建成立合成生物學工程研究中心［16］；2010年，德國馬爾堡大學和馬普學會微生物研究所共同成立合成微生物學中心［17］，同年英國建立了涉及7 大研究中心的覆蓋合成生物設施、研發中心、產業轉化及人才培養的全國性綜合網絡［18］；2019年，由美國勞倫斯伯克利國家實驗室、英國帝國理工學院、中國科學院深圳先進院等來自全球8 個國家的16 所頂尖合成生物設施機構聯合發起成立國際行業聯盟，聯盟現已擴展到全球32 所頂尖合成生物組織和機構［19-20］。中國合成生物學科研主體為合成生物學前沿科學中心和技術創新中心、深圳先進院合成生物研究所、創新戰略聯盟、重大科學基礎設施、重點實驗室等。

在科學研究方面，以基因組編輯為代表的新技術帶來了合成生物學領域前所未有的突破，如DNA測序、DNA 合成、基因組設計、合成與組裝、基因編輯技術、元件工程、回路工程、計算與建模等［21］。中國科學院趙國屏團隊以天然含有16 條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學“工程化”方法和高效使能技術，在國際上首次人工創建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞［22］。美國博得研究所David Liu 團隊研發出超精確基因編輯工具“Prime Editor”，不依賴DNA 模板即可實現單堿基自由轉換和多堿基增刪，有望修正89%的已知致病性人類遺傳突變［23］。美國斯坦福大學Lei Qi 團隊開發出CRISPR 多功能成像方法“CRISPR LiveFISH”，可實時觀測活細胞中基因組編輯的動態變化［24］。法國巴黎索邦大學Smith Lemaire 團隊開發了模塊化的光合底盤，在萊茵衣藻微藻中實現合成生物學的MoClo 工具包，能夠快速構建用于基礎研究和藻類生物技術的工程細胞［25］。英國帝國理工學院Paul Freemont 團隊研究了無細胞蛋白質合成作為哺乳動物合成生物學的原型平臺，使用HeLa 細胞提取物和液體處理自動化作為組織培養和流式細胞術測量的替代方法可實現模型系統的快速原型化［26］。北京大學王憶平團隊利用合成生物學克服固氮酶在真核細胞器中穩定表達的障礙，研究發現高水平固氮酶活性的NifD-R98 變體可能將活性MoFe 蛋白穩定地靶向線粒體，預先評估Nif 蛋白在植物表達中的穩定性，為在植物細胞器中構建活性固氮酶鋪平道路［27］。

2.2 合成生物學應用技術發展現狀

合成生物學被廣泛應用于各種產業，在推動科學革命的同時，合成生物技術正快速向實用化、產業化方向發展。美國、歐盟、澳大利亞通過項目資助、技術集成和聯合研發等多種方式來參與到合成生物學的研究應用和產業轉化［28］。鑒于合成生物學的巨大應用前景，資本和市場的敏銳嗅覺也立馬捕捉到這一點，協同科研機構競相投入到合成生物學產業投資開發之中，以搶占合成生物學發展先機。2004年，美國蓋茨基金會向Amyris 公司投資4 250 萬美元用于青蒿素的研發；2012年美國Exxon Mobil 公司與Synthetic Genomic 公司簽訂了合作協議，投入6 億美元進行微藻生物燃料的研發；2019年澳大利亞國立大學發起約2 000 萬澳元的“提高作物抗逆性和產量的智能植物和解決方案”研究項目；2021年，藍晶微生物獲得近2 億元人民幣融資用于數字原生研發平臺的搭建和生物材料PHA 管線的自主研發推進。

在應用技術方面，以人工合成基因組技術在代謝工程、蛋白工程、細胞工程、基因工程、制藥工程中的運用拓展了合成生物學的應用前景［29-30］。合成生物技術應用涵蓋平臺開發、醫藥、化工、能源、食品和農業等重點領域［31-34］，圖3 為合成生物學相關應用領域及產品。（1）平臺：工程化信息平臺包括非生物平臺和生物平臺。哈佛大學等基于紙張開發出價格低廉、無菌的非生物合成生物學技術［35］。Novome Biotechnologies 公司構建的人類腸道細菌基因工程微生物藥物平臺是第一個使用工程菌控制腸道定居的平臺［36］。（2）醫藥：涉及疾病診斷、疫苗、抗生素、藥物、基因治療、細胞工程等產品［37］。美國合成生物學家Jay Keasling 設計構建了能夠生產抗瘧藥物青蒿素的人工酵母細胞，堪稱合成生物技術的重大應用典范［38］。美國哈佛大學James Collins 團隊將合成生物學集成到可穿戴設備中以擴大對生理狀態、疾病狀態和病原體或毒素暴露的無創監測，開發的帶有凍干CRISPR 傳感器的口罩可在室溫下90 min 無創檢測SARS-CoV-2［39］。諾華公司開發的癌癥細胞療法Kymriah 將工程活細胞用于醫學治療，是第一個經FDA 獲批的細胞療法［40］，全球首個脊髓型肌萎縮癥基因療法Zolgensma 也獲美國FDA 批準上市［41］。（3）能源環境：利用微生物合成高能生物燃料或遺傳改造微生物使其能將生物質轉化為乙醇、蛋白質等［42-43］。印度理工學院Sanjay Kumar 團隊發現了生物燃料增長最快菌株拉長聚球藻UTEX 2973，已知的聚囊藻屬PCC 6803 和長聚囊藻PCC 7942 等已成功用于生物燃料生產［44］。以色列魏茨曼科學研究所Ron Milo 團隊創制出可固定二氧化碳的大腸桿菌，使其從異養生物變成自養生物［45］。Deep Branch 公司利用微生物將工業排放的二氧化碳轉換為高價值蛋白質來生產清潔且可持續的魚類和禽類飼料，將碳足跡減少達75%［46］。（4）化工：系統設計和改造實現生物路線對化學路線的逐步替代，包括化學品、材料、工業酶、工業流體和個人護理等產品的市場開發［47-48］。Genomatica 公司將生物基丁二醇的工藝商業化，開發聚酰胺中間體和長鏈化學品［49］。麻省理工學院Christopher Voigt 團隊利用細菌孢子構建的3D 彈性生物材料能應對極端應力包括干燥、溶劑、滲透壓、pH 值、紫外線和γ 輻射［50］。中國科學院天津工業生物技術研究所馬延和團隊在淀粉人工合成方面取得突破性進展，在國際上首次實現二氧化碳到淀粉的從頭合成［51］。（5）食品：涉及人造肉、油、酒、蛋白質、食品添加劑和天然功能成分等［52-53］。Perfect Day 和Clara Foods 公司通過合成生物學技術開發合成蛋白類產品，如牛奶、蛋清、奶酪等［54］。Calyxt 公司的高油酸大豆油是第一款進入美國食品供應市場的基因編輯大豆油，Calyno 富含80%油酸，且富含亞油酸少，更健康［55］。（6）農業：涉及農作物及畜牧生產環節，包括成本控制、化肥農藥減施、生物傳感器等［56-57］。Agrivida 公司開發的酵素植酸酶Grain 可以提高飼料的消化率，減少動物體內的營養抑制劑［58］。Greenlight Biosciences公司致力于開發創造高性能的RNA 農作物，使其精確靶向免疫于特定害蟲且不會傷害有益昆蟲或在土壤、水中殘留［59］。中國科學院楊晟團隊以產堿梭菌為底盤，用脫殼玉米芯作為唯一的碳源創建了一條產堿梭菌輔酶a 依賴的丙酮-丁醇途徑，為用農業剩余物生產化學品做出了示范［60］。

圖3 合成生物學相關應用領域及產品Fig. 3 Related application fields and products in synthetic biology

3 我國合成生物學發展現狀及存在問題

3.1 我國合成生物學發展現狀

我國非常重視合成生物學的研究與發展。2010年以來，我國在合成生物學領域的頂層戰略規劃逐步加強，包括大量的學術活動和科技界與政府管理機構的互動，如香山科學會議、“三國六院”會議、《“十三五”國家科技創新規劃》均將合成生物技術列為發展引領產業變革的顛覆性技術。在國家宏觀戰略指引下，近年來合成生物學科學研究和產業發展高歌猛進，已有多個研究中心和重點實驗室得以成立，如2008年中國科學院批準上海生命科學研究院成立合成生物學重點實驗室，2015年上海交通大學聯合其他機構成立了上海合成生物學創新戰略聯盟，2017年中國科學院批準深圳先進技術研究院成立合成生物學研究所，2018年教育部批準天津大學建設合成生物學前沿科學中心，2019年科技部支持天津與中中國科學院共建國家合成生物技術創新中心等。同時，領域內多個合成生物學重大項目獲得資金支持，國家重點基礎研究發展計劃開設“合成生物學”專題，國家重點研發計劃開設“合成生物學”重點專項等。

近年來，我國合成生物學在科學研究和應用開發領域取得了許多具備學科特征的原始發現和創新成果，在染色體合成與染色體工程、基因組編輯、生物底盤構建、定量工程生物學、生物元件工程和基因回路工程、天然活性物質和有機化工產品的人工合成代謝、計算機生物模擬等基礎研究方面原始創新成果凸顯，成為國際合成生物學領域中的一支重要力量。同時，我國合成生物制造產業也快速進步和發展，國內一批合成生物學初創企業快速發展。氨基酸、維生素等傳統產品的技術升級不斷推進，在一些重要產品上已經能部分繞開專利封鎖。在新產品開發上，國外有長鏈醇、1,4-丁二醇、對苯二甲酸等一系列重要大宗化學品的生物制造技術，而我國科學家在肌醇、3-羥基丙酸、己二酸等化合物的生物制造技術上實現世界領先。在新酶設計、新合成途徑設計這些最前沿、決定未來產業布局的研究方向上，保持了與國際并行［61］。

3.2 我國合成生物學發展存在的問題

快速發展的同時，也必須清醒的認識到我國合成生物學發展仍處于起步較晚、跟跑且爭取迎頭追趕的狀態，諸多發展中的深層次問題仍有待進一步解決。

第一，中長期發展規劃滯后。我國從頂層設計上明確了合成生物學的重要戰略地位，并逐步加強了該領域的國家宏觀戰略謀劃，但合成生物學領域的長期、短期技術發展路線整體規劃，技術發展實施路徑、生物倫理監管體系構建等仍處于空白地帶。目前，合成生物學領域的專項政策規劃并未出臺，如何實現從基礎研究到技術創新，從工程平臺建設到產品開發、產業轉化等多層次、分階段的發展方式和發展路徑仍不明確。

第二，科研創新能力不足。2015年以來，我國在合成生物學領域研究發文躍居全球第二，但論文篇均影響力低于世界平均水平，在發表論文數量最多的前15 個國家中，中國論文的篇均引用數為第11 位［15］。這主要原因在于我國合成生物學領域論文的整體質量還不夠高，且研究發文領域多集中在應用領域，論文在基礎研究、技術方法原始創新、基因編輯技術、生物信息大數據、分子設計育種等前沿和核心技術領域的創新能力與歐美發達國家仍有較大差距；同時，雖然國內研究機構應用研究成果凸顯，但創新成果的產業化應用實踐較少，科企融合度較低，對產業的推動力量較弱［62］。

第三，應用研發主體錯位。我國合成生物學應用研究主要以科研院所為主體，企業主體數量和規模相對較少，缺乏大型產業巨頭和優質初創研發企業。目前國內生物合成行業的主要代表企業為凱賽生物、藍晶微生物、恩和生物、華恒生物、衍進科技和迪贏生物等，企業多為初創公司，規模相對較小，擁有的核心技術及知識產權較少，與歐美發達國家形成的大型跨國企業巨頭，協同多投融資渠道的初創企業融合發展的產業格局相比仍有較大差距。雖然近兩年不斷有新的創新型合成生物公司出現，但主要為平臺工具服務和應用產品導向型公司，涉及使能技術開發的公司較少，產業主體規模和自主創新能力均較弱。

第四，應用場景拓展局限。合成生物學技術的應用正在助推諸多行業的發展，我國在合成生物學領域具有一些典型的商業應用案例，并逐步實現生產工藝的提升與經濟成本的下降，如近年最著名的青蒿素、凱賽生物的維生素C 規模生產、藍晶微生物聚羥基脂肪酸酯生物合成等，但由于缺乏類似美國地區性質體系化的產業集群和金融環境，應用產品開發及產業的發展仍然相對滯后。合成生物學產品涉及生物醫藥、化工用品、能源燃料、高新材料和農產品等諸多門類，現階段我國合成生物學產業化應用產品種類較少，主要以初級化學品合成為主，在醫藥、工業酶、工業流體、農業和食品等諸多領域產品開發較少。

4 我國合成生物學發展的啟示建議

在全球合成生物學發展大背景下，針對我國合成生物學發展現狀及存在的問題，建議從政策規劃引導、科研體系構建、產業主體培育和應用場景拓展等方面切入構筑多層次、多維度的綜合性協作網絡以推動我國合成生物學的發展。

4.1 加強宏觀政策引領，打造規劃布局一盤棋

合成生物學的發展需要從國家宏觀層面進行整體布局，要加強戰略研究和頂層設計，注重各行業領域整體聯動性，形成政策布局一盤棋。首先，圍繞國家重大需求，統一戰略部署，制定我國合成生物學科技、產業發展路線圖。路線圖要確定戰略方向和重點突破點，實現從基礎研究到技術創新，從工程平臺建設到產品開發、產業轉化的多層次、分階段的快速與穩定發展［3］。其次，會聚研究很大程度上依賴于多領域、多行業的政策協同與規劃，要制定相應的研發、生產、應用各環節以及與其銜接的配套政策和規范體系，明確相應的主管部門，厘清責權，建立科學、理性、有效和可行的管理體系。最后要研究制定科學技術標準、環境安全標準、過程可重復和結果可測度的計量標準，明確新產品的申報與審批路徑，加強風險評估和監管，建立市場準入規范［63］。

4.2 構建高效研究體系，搶占科技創新制高點

合成生物學研究體系的構建要以科研、項目和產品為導向，形成以科技自主創新為核心，項目成果實施為路徑，應用產品轉化為目的的全面創新。一是，要結合國際研究發展趨勢，進一步加強基礎研究，開展前沿領域探索與關鍵技術研發，爭取更多的原創性成果，形成我國在合成生物學科技領域更多國際領跑的方向。二是，要加大重大項目支持和實施力度，加速合成生物學發展的技術裝備研發，攻克關鍵核心技術和“卡脖子”技術難題，促進科技成果的轉化應用和產業化。合成生物學要成為一個大學科，有大前景，一定需要一個影響深遠的大科學、大計劃或大項目來鋪路，如“人類基因組計劃”，它的空前成功給世界留下了無限遐想空間，可以利用重大項目的制定和實施帶動學科的發展［64］。三是，重視基礎研究、創新學科體系的建設，強調多學科交叉、上下游融合的工程思維和文化的建立。培養跨學科人才隊伍，倡導跨學科的團隊合作，培育造就高水平的研究梯隊。

4.3 培育優質產業主體，拓展協同研發新格局

合成生物學產業涉及人們衣、食、住、行等生活的各個方面，要合理規劃產業布局、從橫縱雙向維度拓展和延伸產業發展路徑，形成協同發展新格局。第一，強化企業創新主體地位，全面提升企業創新能力。支持初創公司快速發展幫助公司在創業初期完善技術，提供接觸投資者的機會等。第二，擴充產業全球化布局，打造高端產業優勢，擘畫“國內國際”并進格局。在國際經濟貿易活動中運用好知識產權國際規則，鼓勵核心技術、核心產品做好國際產業布局，確保國際市場競爭力。第三，支持企業加大研發投入，擴大企業創新力度。政府可采取鼓勵和優惠的稅收政策或財政措施，來增加企業科學研究和技術創新支持，通過加大企業創新成果激勵和拓展初創企業投融資支持來培育優質創新企業主體。

4.4 拓展成果應用場景，勇做未來市場領跑者

合成生物學產品的開發，必將在解決人口與健康、資源與環境、能源與材料重大難題的過程中發揮重要作用，要具備首創精神，強化科技賦能，加大創新技術產品保障，拓展創新成果應用場景，創造更多科技供給。科技創新與經濟發展競爭歷來就是時間和速度的賽跑，要提高科技理解力，增強技術產品敏感度，科學研判創新發展趨勢，拓展創新成果應用場景，對瞄準的創新技術產品超前布局，加大投入，加速趕超。一方面要加大創新技術產品的保障，加快產品標準的研制，推動新技術及產品加快進入市場，及時評價有關產品的安全性和可行性，建立相關審批綠色通道，縮短產品準入的批復周期。另一方面要加強知識產權保護和規則研究，國內機構要主動參與相關規則的制定和修訂工作，鼓勵核心技術產品做好國際專利布局，加快促進技術要素與資本要素融合，促進知識產權的市場轉化，從而形成現實生產力。