瑞馬唑侖用于脊椎手術麻醉誘導的劑量及手術開始前維持對循環穩定及術后蘇醒時間的影響

譚穎怡，方俊標，駱曉攀，王文元，劉金濤

瑞馬唑侖是近期研究較多的一種新型水溶性超短效苯二氮艸卓類麻醉藥，主要作用于-氨基丁酸A（GABAA）受體，使神經細胞膜對氯離子通道的通透性增加，細胞外氯離子順濃度梯度差進入細胞內，至細胞內膜產生超極化，從而抑制神經元電活動，降低興奮性，產生鎮靜、催眠及遺忘等全身麻醉效應[1]。目前關于瑞馬唑侖的主要研究還處在無痛內鏡檢查或輔助麻醉誘導等需要單次或短暫鎮靜的臨床麻醉[2]，然而其在全憑靜脈麻醉（TIVA）中的適宜誘導劑量、較長時間及較大劑量應用（包括麻醉誘導及全程麻醉維持）的相關研究較少。脊柱手術在麻醉誘導后至手術開始，需要擺體位，透視定位等一系列的操作，等待時間較長[3]，而患者處于俯臥位插管狀態，又需要足夠的麻醉深度。本研究旨在評價瑞馬唑侖在TIVA誘導時的劑量及脊柱手術維持中的麻醉效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2022年5月浙江省人民醫院收治的擇期脊柱手術患者160例，納入標準：（1）脊柱手術患者；（2）年齡20～70歲；（3）ASA分級為I～II級。排除標準：（1）已知對苯二氮艸卓類藥物過敏者；（2）長期服用鎮靜安眠藥者；（3）近1周內曾應用鎮靜或阿片類鎮痛藥者。本研究為藥物臨床試驗（ChiCTR2000039881），獲得浙江省人民醫院醫學倫理委員會審核批準（2020KY013），并與患者或家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法 160例患者隨機分為4組，每組各40例。B組：誘導及術前準備時維持的鎮靜藥均為丙泊酚；R組：誘導及術前準備時維持的鎮靜藥均為瑞馬唑侖；BR組：使用丙泊酚誘導，術前準備時維持使用瑞馬唑侖；RB組：使用瑞馬唑侖誘導，術前準備時維持使用丙泊酚。

1.2.1 序貫法探討瑞馬唑侖麻醉的適宜誘導劑量B組予丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液，規格：200 mg/20 ml，批號：2C210404-1）；R組予注射用苯磺酸瑞馬唑侖（人福藥業有限責任公司，規格：25 mg，按C21H19BrN4O2計，批號：20T05091；執行標準：YBH02222020）。

患者入室后常規心電監護，并開通外周靜脈，補液500 ml。囑患者安靜放松，3 min后行靜脈全身麻醉誘導。依據文獻[4]設定全身麻醉誘導初始劑量：B組初始劑量為1.0mg/kg；R組初始劑量為0.2 mg/kg緩慢靜注（30s），觀察AI指數是否可以到達目標值（AI=50）。

由于瑞馬唑侖為短效鎮靜藥，時量相關半衰期（T1/2cs）為6.8 min[5]，因此在單次給藥后設定的觀察時間為10 min。如果患者在10 min內未達到目標AI指數值，依據序貫法原理[6]將下一位受試者的誘導劑量增加10%；若受試者在給藥后到達目標AI指數值，并且穩定在＜50達5 s以上，則下一位受試者的誘導劑量在前一劑量的基礎上降低10%。待麻醉藥劑量變化發生7次轉折后的劑量即為適宜的誘導劑量；并記錄起效時間。

1.2.2 瑞馬唑侖在術前準備維持研究 4組維持過程中使AI值波動在45～55，術中使用丙泊酚、瑞芬及順阿曲庫銨維持，縫皮前10 min停肌松藥，縫皮結束停用所有麻醉藥。

在誘導和術前等待過程中當收縮壓低于基礎值的20%予去氧腎上腺素0.05 mg；高于基礎血壓的20%予烏拉地爾5 mg。維持血壓波動在基礎值的20%，并記錄給藥次數。記錄誘導后的術前準備時間及患者麻醉復蘇時間。

1.3 觀察指標 患者入室后常規監測無創血壓、心電圖、指脈搏血氧飽和度及AI指數。記錄兩組序貫法各劑量所對應的最低AI指數；麻醉誘導期間記錄到達目標AI指數（AI=50）的起效時間。記錄誘導及術前維持過程中追加血管活性藥物的次數；記錄誘導后至劃刀前的準備時間（即術前維持時間）；麻醉蘇醒時間（從停藥至呼喚睜眼的時間）。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 25.0軟件分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用 檢驗。作圖應用Graphpad Prism8.0軟件。＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 誘導劑量AI指數變化及起效時間比較 應用序貫法麻醉深度達到目標AI指數值（AI=50）時獲得丙泊酚誘導劑量為1.76mg/kg，瑞馬唑侖誘導劑量為0.43 mg/kg。兩組劑量變化趨勢圖見圖1a、b所示。兩組在各個劑量所對應的最低AI指數變化趨勢，見圖1c、d所示。R組患者起效時間（103.23±9.14）s，相比B組起效時間（86.58±8.32）s略延長（t=11.29，P＜0.05），見圖2。

圖1 序貫法研究丙泊酚和瑞馬唑侖誘導劑量及熵指數

圖2 起效時間

2.2 麻醉蘇醒時間、術前維持時間及血管活性藥物追加次數的比較 與B組比較，R組、RB組及BR組麻醉蘇醒時間及術前維持時間差異均無統計學意義（t≤1.89，均P＞0.05）；與B組相比，R組、RB組及BR組在目標麻醉深度下血流動力學更加平穩（t≥6.63，均P＜0.05）；R組血流動力學較BR組、RB組更加平穩（t≥13.01，均P＜0.05），見圖3。

圖3 4組麻醉蘇醒時間、術前維持時間及血管活性藥物追加次數比較

3 討論

瑞馬唑侖是一種新型的鎮靜催眠藥，已用于無痛胃腸鏡[7]和纖維支氣管鏡[8]檢查時的患者鎮靜。也有報道顯示，瑞馬唑侖還可用于圍手術期麻醉誘導[9]。以往研究顯示，瑞瑪唑侖在無痛內鏡檢查過程中麻醉劑量僅為0.1～0.2 mg/kg[10]，近期陳瑜等[9]研究發現瑞馬唑侖在老年患者中的誘導劑量為0.3 mg/kg，該劑量略低于本研究應用序貫法得到的誘導劑量（0.43 mg/kg）。分析其原因一方面可能因為本研究中受試對象包括中青年患者，所需誘導劑量相對老年患者偏大；另一方面，其選擇腦電雙頻指數（BIS）值60作為氣管插管指征，而BIS值和瑞馬唑侖的相關性目前并沒有相關的研究。

本研究課題組在此研究之前就對麻醉深度監測與瑞馬唑侖相關性進行對比，發現ConView麻醉深度監測儀的AI值對意識狀態有很好的預判性；有學者對亞洲人的意識狀態監測的相關性的研究中指出AI可能與意識變化的關系更密切、反應更迅速[11-12]。

綜上所述，本研究發現瑞馬唑侖適宜的氣管插管誘導劑量為0.43 mg/kg，為以后瑞馬唑侖的全身麻醉誘導提供參考依據；誘導和術前維持使用瑞馬唑侖的R組患者循環更穩定，不影響麻醉復蘇，尤其適用脊柱這類不便于麻醉醫生及時處理的這類手術的術前維持。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 譚穎怡、方俊標、駱曉攀、王文元、劉金濤：實驗設計、數據采集、統計分析；譚穎怡、劉金濤：文章撰寫；劉金濤：技術支持；方俊標、駱曉攀、王文元、劉金濤：獲取研究經費