白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療系統性紅斑狼瘡的療效

宗世華 孫永華 尉世同

煙臺市煙臺山醫院風濕免疫科，煙臺 264000

系統性紅斑狼瘡是一種可累及全身多系統、多器官（皮膚、腎臟、心臟、關節）的自身免疫功能紊亂性疾病，其使得機體產生大量致病性抗體，累及臟器組織后危害生命安全［1］。臨床上常規多給予免疫調節藥物治療，抑制疾病向臟器組織進展。其中糖皮質激素及免疫抑制劑是疾病常用藥物，然而大量使用其不良反應顯著，且治療效果不太理想，無法滿足個體需求。如何保證治療效果的同時減少糖皮質激素的用量是疾病治療的關鍵。他克莫司作為一種新型的大環內酯類免疫抑制劑，具有強效低毒的優勢，可抑制T 細胞活化，并抑制T 細胞依賴性B 細胞增生，抑制炎性細胞因子的表達，免疫復合物含量越來越高，疾病得到抑制，對患者病情有利［2］。臨床不少研究顯示，中西醫結合治療有著顯著優勢，可起到增效減毒的效果。楊夏和李煥平［3］的研究發現在常規治療基礎上加以白芍總苷膠囊治療，可明顯改善患者中醫癥狀及免疫功能，降低疾病活動度，提高治療效果。白芍總苷膠囊主要成分為白芍總苷，從芍藥中提取，可起到多重、雙向免疫調節的作用，治療效果顯著，可減少糖皮質激素的用量［4］。鑒于此，為探究白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊效果，現選取78 例系統性紅斑狼瘡患者為研究對象，報道如下。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機對照試驗。從2018 年10 月至2020 年10 月在煙臺市煙臺山醫院接受治療的18 歲以上系統性紅斑狼瘡患者中，選取78 例符合要求的患者作為研究主體。（1）納入標準：①符合中華醫學會風濕病學分會制定的《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》［5］相關診斷標準；②系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數（SLEDAI）評分5～14 分；③首次發病或首次接受治療者；④知曉本次研究的基礎上，簽署知情同意書。（2）排除標準：①伴有其他自身免疫性疾病；②伴有重癥狼瘡性腎炎、狼瘡腦病等者；③局部真菌或細菌感染。隨機抽簽數字表法分為兩組，各39 例。觀察組男10例，女29例，年齡22～72（34.53±4.89）歲，病程0.5～9.0（3.53±1.92）年；對照組男12例，女27例，年齡23～79（35.02±4.42）歲，病程0.5～8.0（3.98±1.23）年。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），均衡性良好。

本研究經煙臺市煙臺山醫院醫學倫理委員會審批通過（2022071）。

2.治療方法

兩組患者根據其年齡、體質量及病情采用糖皮質激素治療，選擇潑尼松片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020682，規格：5 mg/片），口服藥物，劑量為1.0 mg/kg，每日1次，待其病情控制后每1～2周減少10%劑量，直至劑量維持在0.5 mg/（kg·d）。（1）對照組口服他克莫司膠囊（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20084386，規格：0.5 mg/粒）治療，起始劑量為0.05 mg/（kg·d），每日2次。（2）觀察組除采用對照組藥物外，口服白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058，規格：0.3 g/粒）治療，每次0.6 g，每日2次。兩組患者均連續治療6個月。

3.觀察指標

（1）治療效果根據患者的癥狀、自身抗體指標、疾病活動度及血常規檢查結果加以判斷。其中臨床緩解指患者治療后主要癥狀消失，自身抗體指標恢復正常，疾病活動基本正常，血常規檢查結果恢復正常；顯效指治療后患者主要癥狀趨于正常，自身抗體指標顯著改善，疾病活動度顯著下降，血常規檢測結果趨向正常；有效指患者治療后主要癥狀有所改善，自身抗體指標也有所改善，疾病活動度有所下降，血常規指標白細胞計數下降，血小板計數及血紅蛋白水平提升；無效：未達上述標準。治療有效率為前3 項之和。（2）疾病活動度：治療前及療程結束后，采用SLEDAI評分系統評估疾病活動度，共計15 條目，分為4 個等級，其中0～4 分表示基本無活動，5～9 分表示輕度活動，10～14 分表示中度活動，15 分及以上為重度活動。統計患者治療前后糖皮質激素每日平均用量。（3）免疫指標：治療前及療程結束后空腹抽取患者肘靜脈血5 ml，3 000 r/min（離心半徑為10 cm）離心處理10 min，取上層血清，置于-20 ℃環境下保存，采用全自動生化分析儀，免疫比濁法檢測患者血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）及補體（C3、C4）水平，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供，嚴格按照說明書步驟進行操作。（4）血清β2-微球蛋白（β2-MG）、顆粒蛋白前體（PGRN）、生長停滯基因6（Gas6）水平：分別于治療前及療程結束后取患者清晨空腹靜脈血2 ml，均采用酶聯免疫吸附法檢測患者以上指標，采用北京中山金橋生物技術有限公司提供的試劑盒，并嚴格按照其說明書步驟操作。（5）詳細記錄患者治療期間出現的惡心嘔吐、腹瀉及發熱等并發癥，隨訪1 年觀察復發率。

4.統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者治療效果比較

觀察組患者的治療有效率高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（χ2=6.303，P=0.012），見表1。

表1 兩組系統性紅斑狼瘡患者治療效果比較[例（%）]

2.兩組患者SLEDAI評分及糖皮質激素使用量比較

治療前兩組患者的SLEDAI 評分及糖皮質激素使用量均基本一致（均P＞0.05）；治療后觀察組患者的SLEDAI評分及糖皮質激素使用量均低于對照組（均P＜0.001）。見表2。

表2 兩組系統性紅斑狼瘡患者治療前后SLEDAI評分及糖皮質激素使用量比較（）

注：常規治療時，對照組給予他克莫司膠囊治療，觀察組聯合白芍總苷膠囊治療；SLEDAI為系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數

3.兩組患者免疫指標水平檢測結果比較

治療后兩組患者IgA、IgG、IgM 水平均低于治療前，C3、C4 水平均高于治療前，觀察組各項指標均優于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組系統性紅斑狼瘡患者治療前后免疫指標水平比較（g/L，）

表3 兩組系統性紅斑狼瘡患者治療前后免疫指標水平比較（g/L，）

注：常規治療時，對照組給予他克莫司膠囊治療，觀察組聯合白芍總苷膠囊治療；Ig為免疫球蛋白

4.兩組患者血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比較

治療后兩組患者血清β2-MG、PGRN 水平均顯著低于治療前，Gas6 水平顯著高于治療前；觀察組血清β2-MG、PGRN 水平均低于對照組，Gas6 水平高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.001）。見表4。

表4 兩組系統性紅斑狼瘡患者治療前后血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比較（）

表4 兩組系統性紅斑狼瘡患者治療前后血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比較（）

注：常規治療時，對照組給予他克莫司膠囊治療，觀察組聯合白芍總苷膠囊治療；β2-MG 為β2-微球蛋白，PGRN 為顆粒蛋白前體，Gas6為生長停滯基因6

5.兩組患者不良反應發生率及復發率比較

觀察組患者的不良反應率低于對照組，但組間比較差異無統計學意義（χ2=0.157，P=0.692）；觀察組復發率低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（χ2=6.303，P=0.012）。見表5。

表5 兩組系統性紅斑狼瘡患者不良反應發生情況及復發情況比較[例（%）]

討論

系統性紅斑狼瘡是臨床常見的皮膚損害疾病，好發于女性患者，其中女性患者是男性的10倍［6］，而育齡女性是疾病的高發人群。該種疾病的發病機制臨床尚不明確，臨床認為與環境、遺傳、內分泌及感染等多種因素有關，而體液免疫失調，使得補體系統功能異常，導致血清中大量自身抗體產生，形成免疫復合物在機體多系統及多器官沉積是疾病發生的重要機制［7-8］。目前臨床尚無根治的方法，以緩解患者癥狀、調節其免疫功能為主，以減輕對組織器官的損害。藥物治療是疾病主要治療方式，以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，在緩解患者癥狀方面效果顯著，但長期服藥難以避免會出現耐藥性及不良反應，使患者病情反復［9］，有研究顯示，糖皮質激素會降低機體抵抗力，增加感染風險［10-12］，給疾病治療帶來難題。隨著醫學技術的不斷進步及研究的不斷深入，疾病的治療獲得顯著進展。

他克莫司作為一種鈣調蛋白磷酸酶抑制劑，可與T 淋巴細胞內的蛋白相結合，形成復合物，抑制鈣離子內流，進而抑制炎性介質的表達［13］。白芍總苷膠囊具有鎮痛、抗炎及抑制自身免疫的效果，其在系統性紅斑狼瘡中的使用受到臨床重視［14］。何浩等［15］的研究中發現，觀察組治療有效率高于對照組（93.75%比79.17%），且治療后SLEDAI 評分及糖皮質激素用量的差值均大于對照組。本次研究結果顯示，觀察組與對照組治療有效率分別為94.87%及74.36%，且治療后觀察組SLEDAI評分低于對照組，糖皮質激素使用量少于對照組，與以上學者研究結果相印證，證實了白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療能降低機體炎性反應，抑制免疫應答，減輕對器官組織造成的損傷，還能減少糖皮質激素用量，使得患者的臨床癥狀及疾病活動度得以改善。

系統性紅斑狼瘡患者的血清Ig及補體含量存在顯著變化，前者顯著升高，后者顯著下降［16］。白芍總苷可從多個環節對細胞免疫及體液免疫產生影響，對患者自身免疫細胞功能起到調節作用，常用于銀屑病、特發性關節炎等疾病的治療中，可減少炎性因子釋放，緩解機體變態反應［17］。他克莫司進一步增強免疫抗體功能，增強藥物對疾病的抑制作用［18］。李智等［19］的研究中，采用白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療，結果顯示，研究組患者治療后IgA、IgG、IgM 水平均低于對照組，且C3、C4 水平均高于對照組。本次研究結果也顯示，觀察組治療后IgA、IgG、IgM 水平均更低，C3、C4 水平均更高，與以上學者研究結果一致。可見白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療可減少血液循環中的B 淋巴及T淋巴細胞，使得血清Igμ及復合物水平得以降低。

β2-MG 存在于有核細胞細胞膜上的Ⅰ類人白細胞抗原的輕鏈亞基，由淋巴細胞、血小板等產生，機體出現免疫功能異常時，其水平顯著升高；PGRN 是一種由顆粒蛋白基因編碼的可溶性蛋白，可被巨噬細胞釋放的蛋白酶水解，在免疫細胞及神經細胞的上皮細胞中異常表達，可起到調節免疫的效果［20］；Gas6作為血清抗凝蛋白的一種，可對免疫進行負性調節，在呼吸系統、中樞神經系統廣泛表達，其與系統性紅斑狼瘡發生與發展存在密切關聯，直接調節人體的免疫因子水平，進而促進疾病發展；β2-MG、PGRN 等指標也與系統性紅斑狼瘡發生與發展存在密切關聯，其水平通過相關信號通路得以升高，促進疾病發生發展［21］。因此可通過檢測機體以上指標的高低，了解系統性紅斑狼瘡進展及治療結局。本次研究結果顯示，治療后觀察組血清β2-MG、PGRN 水平均比對照組更低，Gas6 水平更高，可見白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療使得血清β2-MG、PGRN 水平均下降，Gas6水平提升，抑制疾病的發展。而白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療，可降低復發率，且不會增加不良反應。本次研究結果顯示，觀察組與對照組的總不良反應發生率分別為7.69%、10.26%，且兩組復發率分別為5.13%、25.64%，證實了白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療的效果。

綜上所述，系統性紅斑狼瘡患者采用白芍總苷膠囊聯合他克莫司膠囊治療能改善其免疫功能，減少糖皮質激素用量，降低血清β2-MG、PGRN水平，提升Gas6水平，使得疾病活動度得以下降，復發率得以下降，且不良反應未見增加，證實了以上藥物聯合使用的有效性及安全性，具有顯著的臨床推廣價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突