低危非肌層浸潤性膀胱癌術后即刻膀胱灌注與維持膀胱灌注的療效對比

楊明州 萬剛 姜興金 魏偉 王海波 劉建光 楊進益

膀胱癌是起源于膀胱的惡性腫瘤,是中老年人常見的惡性腫瘤之一,具有很高的發病率,在國內外都占到了惡性腫瘤的前列。據膀胱癌流行病學調查顯示,膀胱腫瘤在我國的發病率越來越高,其中城市地區的發病率要高于農村地區,這可能與生活方式的不同及城市地區高污染有關［1］。TURBT 是NMIBC 的主要治療方式,但并不能取得滿意效果,因為術后不僅有很高的復發率,而且還會出現疾病進展,所以單純的TURBT 并不能帶來最佳效果。術后使用輔助藥物進行膀胱灌注能夠殺滅殘存的腫瘤細胞并誘發局部出現免疫反應,從而降低腫瘤復發率,盡量避免后續接受根治性膀胱切除術,提高患者的生存率和生活質量。因此,NMIBC 患者進行術后輔助性膀胱灌注治療已成為膀胱癌治療的重要方式。THP 是一種常見的細胞毒性藥物,作為新型抗腫瘤藥物,THP 進入腫瘤細胞后會嵌入進細胞DNA 的雙螺旋結構,進一步控制DNA 聚合酶,干擾DNA 的復制與轉錄,阻止mRNA 的合成,從而使癌細胞分裂在中途終止,使癌細胞的增殖和分裂受阻,達到了對癌細胞進行破壞的作用。目前,膀胱癌術后行輔助性灌注治療是臨床上降低術后復發率的有效辦法,但不同危險度的非肌層膀胱癌術后有不同灌注方案,特別是對于低危患者,臨床上主要有兩種灌注方案,即術后即刻灌注和維持灌注。此次研究目的是比較兩種灌注方法的治療效果及不良反應。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年6 月～2020 年6 月大連市友誼醫院泌尿外科收治的60 例低危NMIBC 患者作為研究對象,隨機分為觀察組和對照組,每組30 例。觀察組患者中男18 例,女12 例；年齡44～71 歲,平均年齡(61.5±3.6)歲。對照組患者中男19 例,女11 例；年齡46～73 歲,平均年齡(62.5±4.3)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中的相關診斷標準［2］。

1.3 納入標準 ①患者的一般狀態均良好,無嚴重高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病；②能遵照醫囑定期來院進行化療和定期復查；③根據病史確定為初發腫瘤；④均采取TURBT,術中證實腫瘤為單發、直徑＜3 cm 的NMIBC；⑤術后病理為低級別尿路上皮癌,沒有原位癌；⑥患者及家屬均了解此次試驗目的,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①伴有嚴重心肺功能及肝腎功能異常不愿接受手術者；②同時患有其他惡性腫瘤者；③入院前進行過其他抗腫瘤(放療或化療)治療者；④對研究藥物過敏的患者；⑤合并嚴重感染、血管性水腫、肝腎功能異常者；⑥不能耐受THP 膀胱灌注產生的不良反應,拒絕繼續使用THP 或改用其他藥物者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術方法 兩組患者均接受TURBT。麻醉成功后常規消毒、鋪單,取截石位,在生理鹽水持續沖洗下置入電切鏡,常規檢查前列腺和尿道,進入膀胱后,持續沖水充盈膀胱,仔細觀察膀胱各壁黏膜是否完整、雙層輸尿管口位置,是否正常噴尿,仔細尋找膀胱內的腫瘤,使用電切環充分切除瘤體,深度達肌層,切除范圍為腫瘤周圍1～2 cm,注意避免出現膀胱穿孔,側壁操作要輕柔,防止出現閉孔反射。然后仔細觀察電切區周圍,進一步切除殘余腫瘤并充分止血。術后留置F18～20 號三腔導尿管,給予持續膀胱沖洗2～3 d。

1.5.2 灌注方法 觀察組給予即刻灌注：THP 50 mg溶入50 ml 5%葡萄糖溶液中,于TURBT 后24 h 內通過尿管注入膀胱,囑患者依次采取俯臥位、仰臥位、左側臥位、右側臥位共30 min 后排出。對照組給予維持灌注：按上述劑量于術后24 h 內膀胱灌注后,再以1 次/周的頻率進行膀胱灌注7 次,后改為1 次/個月,維持10 個月,共灌注18 次。

1.6 觀察指標 隨訪至術后1 年。①比較兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平。于術后1 年采集兩組患者空腹外周靜脈血5 ml,離心處理(轉速為3000 r/min,時間為10 min),分離血清,采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平。②比較兩組患者術后復發率。③比較兩組患者不良反應發生情況,包括急性膀胱炎、血尿、發熱、胃腸道反應。

1.7 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較術后1 年,兩組患者的血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較()

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比較()

注：兩組比較,P＞0.05

2.2 兩組患者復發率比較 兩組患者的復發率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者復發率比較(n,%)

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者不良反應發生率為6.67%,顯著低于對照組的26.67%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較［n,n(%)］

3 討論

膀胱癌目前是我國常見的泌尿系腫瘤,不僅嚴重威脅著人民群眾的生命健康,也給患病人群造成巨大的經濟損失。根據TNM 分期,膀胱癌主要分為NMIBC與肌層浸潤性膀胱癌(MIBC),其中NMIBC 所占比例為75%～85%,在NMIBC 中,Ta、T1、原位癌(Tis)分別占70%、20%、10%。一般來說,NMIBC 是膀胱癌的初級階段,經過手術治療的患者預后相對較好,但令人困擾的是依然有30%～80%的患者會在5 年內相繼復發,甚至有10%～30%的NMIBC 患者進展為MIBC。根據WHO 發布的病理組織學分期標準,NMIBC 可分為3 期,分別是腫瘤局限于膀胱黏膜的Ta 期、Tis 和侵襲黏膜下層的T1 期［3］。理論上來講,采用TURBT 可以將肉眼可見的腫瘤切除,但肉眼無法看到的腫瘤會殘存,術后腫瘤出現復發或進展的幾率還是很高,對于NMIBC患者來說,在手術切除腫瘤后的2 年內13%～70%會出現復發,影響術后復發的主要原因包括癌細胞沒有清除干凈、繼續受致癌物質的刺激、術中腫瘤細胞出現擴散［4］。這就使得在手術后繼續接受其他治療顯得尤為重要。根據相關文獻報道［5］,術后膀胱內灌注卡介苗或化療藥物治療可使腫瘤復發率降低25%～40%。臨床上經常使用的灌注藥物有卡介苗、THP、吉西他濱、阿霉素、羥喜樹堿、絲裂霉素等。藥物灌注的時間一般選擇在術后早期,以24 h 內為益,因為這時候腫瘤細胞處于增殖的旺盛時期,此時局部給予高濃度藥物可以發揮最大的效應,更能降低腫瘤的復發率和進展率。然而,臨床可選擇的藥物多種多樣,使用療程也不一樣,不同的醫學中心可能使用不同的藥物和灌注療程,這說明現在還沒有標準統一的灌注方式。同時,藥物之間的作用機制也不盡相同,產生的療效有所差異,而且帶來的不良反應也多種多樣。這就要求外科醫生在決定膀胱灌注前要選擇一種療效好、不良反應少的藥物。THP 是一種新型抗腫瘤藥物,進入膀胱后可選擇性的作用于癌細胞,快速擴散,被癌組織迅速吸收,但對正常黏膜影響小,對膀胱癌的復發、進展能夠起到很好地預防作用,因此,THP 是目前預防膀胱癌術后復發和進展的理想藥物之一。

研究發現,VEGF 在淋巴管的生成、轉移灶新生血管的形成中具有重要意義,其主要參與淺表性膀胱癌的內皮細胞增殖和浸潤,也是導致膀胱癌預后不良的重要因素［6］；FGF 可以加快人體血管內皮細胞增殖,刺激腫瘤細胞血管的形成；sICAM-1 屬于粘附蛋白免疫球蛋白,可維持細胞間的正常生理功能,在淺表性膀胱癌的免疫應答中具有信號轉導及放大作用［7］。此次研究證實,術后1 年,觀察組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平分別為(32.23±4.12)ng/ml、(14.68±1.34)pg/L、(97.12±8.35)ng/L,對照組患者分別為(31.11±5.42)ng/ml、(13.67±2.46)pg/L、(95.33±12.42)ng/L,比較差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組患者復發率為13.33%,對照組為10.00%,比較差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組患者不良反應發生率為6.67%,顯著低于對照組的26.67%,差異有統計學意義(P＜0.05)。表明術后即刻膀胱灌注THP,通過抑制腫瘤細胞的增殖、分裂及生長,同時誘導殘留腫瘤細胞凋亡,抑制膀胱內腫瘤病灶的浸潤、轉移、惡化等過程,還可抑制腫瘤新生血管、內皮細胞的增殖,降低癌細胞的侵襲能力,促進癌細胞凋亡［8-12］。而即刻灌注用藥量較少,故引發的不良反應少,安全性較高。

綜上所述,低危NMIBC 術后即刻膀胱灌注的腫瘤標注物水平、腫瘤復發率與維持膀胱灌注無顯著差異,同時不良反應較少,可以減少患者治療的痛苦和經濟負擔,具有較高的臨床應用價值。