多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆療效與安全性的Meta分析

李斯博，蘇 紅 ，陳恒利，呂佩源 ，靳 瑋

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是導(dǎo)致癡呆的第二大原因，占全球癡呆的10%～20%[1]，指多種腦血管疾病造成腦細(xì)胞功能受損，進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知功能缺陷或衰退的一種臨床綜合征[2]。隨著全世界老齡化的加劇，VaD的發(fā)生率呈指數(shù)增長，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。目前，研究表明多奈哌齊可改善VaD病人的認(rèn)知能力[3-5]，但療效有限[6]。尼莫地平對VaD也具有一定的療效[7-8]。然而，對于多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平與單用多奈哌齊治療VaD的療效有無差異及優(yōu)劣性尚不明確，因此，本研究通過Meta分析比較多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平與單用多奈哌齊治療VaD的療效與安全性，以期為臨床治療VaD提供思路。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science(WOS)、WHO國際臨床試驗(yàn)注冊平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)。英文檢索關(guān)鍵詞：Donepezil，Nimodipine，vascular dementia；中文檢索關(guān)鍵詞：多奈哌齊、尼莫地平、血管性癡呆。檢索策略采用主題詞聯(lián)合自由詞，同時根據(jù)數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略，檢索時間為建庫至2020年8月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：VaD病人；②干預(yù)和對照：對比多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平與多奈哌齊單一治療VaD的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況；③結(jié)局指標(biāo)：至少報道以下指標(biāo)之一，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分、臨床癡呆量表(CDR)評分、不良反應(yīng)等；④研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)、案例報道、評論、綜述、信件、摘要；②非RCT；③結(jié)果數(shù)據(jù)不完整及通過信件與作者進(jìn)行聯(lián)系也無法獲取的文獻(xiàn)。由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、評價文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)并相互核對結(jié)果，意見不一致時與第3位研究者協(xié)商解決。

1.3 質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險，包括隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對研究者和病人施盲、結(jié)果評價的施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚風(fēng)險。

1.4 數(shù)據(jù)提取 提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量及隨訪時間等基本信息，MMSE、ADL及CDR評分的均值及標(biāo)準(zhǔn)差，不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)及95%置信區(qū)間(CI)表示；二分類變量采用相對危險度(RR)及95%CI表示。異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)，I2≤50%說明異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；I2>50%說明異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時盡可能找出異質(zhì)性來源，并進(jìn)行敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖法評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)402篇，應(yīng)用NoteExpress剔除150篇重復(fù)文獻(xiàn)，剩余252篇；閱讀文題與摘要后剔除與主題無關(guān)文獻(xiàn)196篇，剩余56篇；進(jìn)一步閱讀全文后剔除文獻(xiàn)28篇，最終納入28篇RCTs[9-36]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況及質(zhì)量評價 納入研究基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖2、圖3。涉及2 337例病人，試驗(yàn)組1 172例，對照組1 165例。11項(xiàng)研究[9-10，12-14，17-18，24，29，34，36]分別采用隨機(jī)數(shù)字表、抽簽法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余研究僅提及隨機(jī)，未具體說明所用的隨機(jī)方法；所有研究均未提及是否采用分配隱藏；1項(xiàng)研究[30]采用雙盲，但未描述實(shí)施對象，其余研究均未提及是否采用盲法；2項(xiàng)研究[26，29]存在數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險；不存在選擇性報告偏倚及其他偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險百分比圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險匯總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMSE評分 26篇文獻(xiàn)[10-21，23-36]比較了兩組用藥后MMSE評分，其中，文獻(xiàn)[21]無數(shù)據(jù)，其余25篇可用于Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=91%，異質(zhì)性較大，依次排除每篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性未見明顯降低，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善VaD病人用藥后MMSE評分優(yōu)于對照組[SMD=0.89，95%CI(0.58，1.20)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組用藥后MMSE評分比較的Meta分析森林圖

根據(jù)納入研究的隨訪時間進(jìn)行亞組分析，①用藥后4周：6篇文獻(xiàn)[14，24-25，28，33，35]比較了兩組用藥后4周的MMSE評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.59，I2=0%，異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組用藥后4周MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.17，95%CI(-0.05，0.38)，P=0.12]，詳見圖5。②用藥后8周：5篇文獻(xiàn)[14，23-24，28，34]比較了兩組用藥后8周的MMSE評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.58，I2=0%，異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善VaD病人用藥后8周MMSE評分優(yōu)于對照組[SMD=0.49，95%CI(0.32，0.66)，P<0.000 01]。詳見圖6。③用藥后12周：15篇文獻(xiàn)[10-13，15，18-20，26-27，32-36]比較了兩組用藥后12周的MMSE評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=91%，異質(zhì)性較大，依次排除每篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性未見明顯降低，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善VaD病人用藥后12周MMSE評分優(yōu)于對照組[SMD=1.12，95%CI(0.70，1.54)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖5 兩組用藥后4周MMSE評分比較的Meta分析森林圖

圖6 兩組用藥后8周MMSE評分比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組用藥后12周MMSE評分比較的Meta分析森林圖

2.3.2 ADL評分 21篇文獻(xiàn)[9，11-13，15，17-20，23-24，26-31，33-36]比較了兩組用藥后ADL評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=98%，異質(zhì)性較大，依次排除每篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性未見明顯降低，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善VaD病人用藥后ADL評分優(yōu)于對照組[SMD=1.83，95%CI(1.02，2.64)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組用藥后ADL評分比較的Meta分析森林圖

根據(jù)隨訪時間進(jìn)行亞組分析，①用藥后4周：4篇文獻(xiàn)[24，28，33，35]比較了兩組用藥后4周ADL評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.91，I2=0%，異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組用藥后4周ADL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.03，95%CI(-0.23，0.30)，P=0.81]。詳見圖9。②用藥后8周：5篇文獻(xiàn)[9，23-24，28，34]比較了兩組用藥后8周ADL評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=97%，異質(zhì)性較大，依次排除每篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性未見明顯降低，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組用藥后8周ADL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.50，95%CI(-0.73，1.72)，P=0.43]。詳見圖10。③用藥后12周：13篇文獻(xiàn)[11-13，15，18-20，26-27，33-36]比較了兩組用藥后12周ADL評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=98%，異質(zhì)性較大，依次排除每篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性未見明顯降低，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善VaD病人用藥后12周ADL評分優(yōu)于對照組[SMD=2.26，95%CI(1.07，3.44)，P=0.000 2]。詳見圖11。

圖10 兩組用藥后8周ADL評分比較的Meta分析森林圖

圖11 兩組用藥后12周ADL評分比較的Meta分析森林圖

2.3.3 CDR評分 7篇文獻(xiàn)[9-10，23-25，28，36]比較了兩組用藥后CDR評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=83%，異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果見圖12。剔除楊勁松[23]的研究后異質(zhì)性明顯降低，P=0.10，I2=46%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善VaD病人用藥后CDR評分優(yōu)于對照組[SMD=-0.86，95%CI(-1.05，-0.67)，P<0.000 01]。詳見圖13。

圖12 兩組用藥后CDR評分比較的Meta分析森林圖

圖13 兩組用藥后CDR評分比較的Meta分析森林圖(敏感性分析)

2.3.4 不良反應(yīng) 16篇文獻(xiàn)[10-11，13，16-18，21-24，27-30，33，35]比較了兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.28，I2=15%，異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組較對照組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低[RR=0.76，95%CI(0.58，0.98)，P=0.04]。詳見圖14。

圖14 兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚評估 逐個剔除納入文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示：除不良反應(yīng)外各結(jié)局指標(biāo)的合并效應(yīng)量結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定。此外，雖然不良反應(yīng)敏感性分析示結(jié)果不穩(wěn)健，但未出現(xiàn)聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率高于單一用藥組。發(fā)表偏倚評估結(jié)果顯示：漏斗圖基本對稱，不存在發(fā)表偏倚，兩組MMSE評分比較的漏斗圖見圖15。

圖15 兩組用藥后MMSE評分比較的漏斗圖

3 討 論

本Meta分析表明，與單用多奈哌齊相比，多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平可改善VaD病人的MMSE、ADL及CDR評分，且輕微降低不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與兩種藥物的藥理作用機(jī)制不同，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時產(chǎn)生優(yōu)勢互補(bǔ)的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。

VaD的發(fā)生機(jī)制之一是腦組織中膽堿能系統(tǒng)功能異常，膽堿能遞質(zhì)水平降低，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙[37]。多奈哌齊作為一種新型六氫吡啶衍生物，可抑制腦乙酰膽堿酯酶活性，抑制乙酰膽堿降解，使得突觸后膜乙酰膽堿濃度升高，減輕神經(jīng)元的變性[38]。一項(xiàng)針對VaD病人的為期24周的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的研究結(jié)果顯示，多奈哌齊可顯著改善MMSE、ADL及CDR評分[3，39]。而尼莫地平作為鈣離子通道拮抗劑，通過減少鈣離子內(nèi)流、抑制血管平滑肌收縮、緩解血管痙攣，從而保護(hù)神經(jīng)元、改善腦供血、減少自由基產(chǎn)生，進(jìn)而減輕或延緩病人認(rèn)知損害程度[40]。同時，尼莫地平對腦小血管可能也有保護(hù)作用[37]。腦小血管疾病可導(dǎo)致皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆(SIVD)，SIVD是VaD中一種常見類型，往往損傷特定的前額皮質(zhì)下回路導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙，因目標(biāo)制定、啟動、計劃和組織不當(dāng)而影響ADL的表現(xiàn)[41]。Pantoni等[42]研究表明，與安慰劑相比，尼莫地平所治療的皮質(zhì)下VaD病人在神經(jīng)心理測試和功能量表上表現(xiàn)更好。多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平較單用多奈哌齊并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，反而有所降低。文獻(xiàn)報道兩組病人常見不良反應(yīng)包括頭暈、疲乏、惡心嘔吐、睡眠障礙及一過性血壓下降等，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

更重要的是，根據(jù)隨訪時間進(jìn)行亞組分析后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平僅可改善VaD病人用藥后8周及12周的MMSE評分及用藥后12周的ADL評分；在用藥后4周的MMSE評分、用藥后4周及8周的ADL評分方面，聯(lián)合用藥與單一用藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明短期內(nèi)兩組療效可能無明顯差異，隨著用藥時間的延長，聯(lián)合用藥的療效優(yōu)勢明顯。

綜上所述，隨著用藥時間延長，與單用多奈哌齊比較，多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療VaD的療效更好，且不良反應(yīng)未增加。本研究尚存在一些不足：部分研究未描述具體的隨機(jī)分配方法及各研究均未闡明分配隱藏方法，造成選擇偏倚；納入研究缺乏盲法的使用，存在實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能；可能由于納入研究間病人的一般資料等不同，部分結(jié)局指標(biāo)匯總結(jié)果存在較大異質(zhì)性；雖然使用較為全面的檢索策略，但仍存在漏檢的可能。因此，應(yīng)開展多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲的高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。