Omega-3 脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中國專家共識

國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會

心血管疾病（CVD）是全球人口致死致殘的首要病因，而中國CVD 死亡人數遠超印度、俄羅斯和美國，位居世界之首[1]。據《中國心血管健康與疾病報告2021》數據，CVD 為中國居民的第一位死因，占城鄉居民死因構成比的40%以上。更令人擔憂的是，大數據分析顯示目前我國CVD患病人數高達3.3億[2]，提示我國CVD 的防治工作形勢嚴峻，預防和治療措施亟待加強。

流行病學、基因組學、人群干預等多層面的研究結果表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的“致病性”危險因素。現有證據顯示，無論采用何種方法，只要降低血清LDL-C 水平即可帶來心血管獲益。因此，LDL-C 是ASCVD 防控的首要干預靶點，已成為共識。抑制膽固醇合成的他汀類藥物，減少膽固醇吸收的依折麥布和增加膽固醇清除的前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的相繼問世，使人類管理LDL-C 的能力得到空前提高，ASCVD 的防治水平也取得較大進步[3]。然而，令人困惑的是，臨床大型隨機對照研究發現，強化他汀類藥物治療，甚至他汀類藥物與依折麥布和（或）PCSK9 抑制劑聯合應用，LDL-C 已達現行指南推薦的理想水平，也僅見1/3 的心血管事件減少，仍有2/3 的不良事件發生率，稱之為心血管剩余風險[4-6]。

有關心血管剩余風險的發生原因雖未完全闡明，但目前認為與非脂類、脂類因素有關[7]。非脂類因素包括高血壓、糖尿病、炎癥等；脂類因素則首先看LDL-C 是否達到理想的靶目標水平，其他靶點還包括甘油三酯（TG）或富含TG 的脂蛋白（TRL）及殘粒膽固醇（RC）、脂蛋白(a)等[6-9]。其中，TG或TRL 膽固醇（TRL-C）升高作為近年來證據較多且備受關注的脂類因素之一，是他汀類藥物治療后心血管剩余風險的重要組成部分[10]，同時也是我國人群最常見的血脂異常表型之一[11]。

目前臨床上可顯著降低TG 的方法，尤其藥物治療手段相對有限，Omega-3 脂肪酸是近年來備受關注的降低TG 的藥物之一。然而，新近有關Omega-3 脂肪酸降低CVD 風險的大型臨床隨機對照研究結果并非一致，即使是最新的國內外血脂相關指南和（或）共識的推薦也不盡相同，給中國臨床實踐帶來一定的困惑。據此，本專業委員會綜合全球有關Omega-3 脂肪酸的現有認知，科學而系統地概述Omega-3 脂肪酸的相關知識，并提出關于中國人群Omega-3 脂肪酸應用的管理要點供臨床實踐參考。

1 TG 和TRL-C 的基本概念

血脂是人體血液中脂質的總稱，包括膽固醇、TG、磷脂等，后者與載脂蛋白結合，以脂蛋白顆粒的形式在血漿中運輸。膽固醇除參與機體細胞結構，激素合成等作用外，其水平尚與ASCVD 的發生發展相關，而TG 的作用是用于機體能量存儲和運輸。根據密度和電泳遷移率，脂蛋白顆粒由大到小可分為乳糜微粒（CM），極低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）[3]。脂蛋白顆粒中的膽固醇和TG 的含量在不同顆粒中不盡相同，大的脂蛋白顆粒如VLDL、IDL 和CM 中主要成分為TG，又稱之為TRL，在機體脂代謝相關的酶的作用下，TRL 中TG 含量減少，并進一步形成小的顆粒，稱為TRL 殘粒，殘粒中所含有的膽固醇稱之為TRL-C[12]。TRL-C 既可直接檢測獲得，也可通過公式TRL-C=TC-高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）-LDL-C 計算獲得[13]。

2 TG 及TRL-C 升高與ASCVD 剩余風險增加的機制與證據

由上可知，TG 是血脂檢測的主要指標和血脂主要的標志物之一，其水平可反映機體TRL-C 水平。既往觀點認為，大顆粒脂蛋白中的膽固醇難以影響ASCVD 的進程，新近孟德爾隨機化研究和前瞻性人群縱向觀察發現，TRL-C 水平升高與心血管風險增加具有因果關聯，并認為是LDL-C 水平達到理想管控后心血管剩余風險發生的脂質類危險因素[14]。女性健康研究（Women's Health Study）顯示，TRL-C 在ASCVD 的發生與發展中具有因果關聯，TRL-C 在最高四分位[≥1.6 mmol/L（61.0 mg/dl）]時，缺血性腦卒中、外周動脈疾病和心肌梗死風險分別增加30%、160%和210%[15]。歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）專家共識指出，TRL-C 隨著血漿TG 水平的變化而變化，當TG 處于最佳水平，即TG＜1.2 mmol/L（100 mg/dl）時，有效的脂肪分解使得殘粒累積受限，而當TG＞1.2 mmol/L（100 mg/dl）時，TRL-C 開始在血液中累積[12]，并通過跨內皮層的胞吞作用進入動脈壁。隨著其血漿水平升高，流入速率大于流出速率，即導致顆粒在內皮下積聚。繼之其降解過程可釋放生物活性脂質，引起內皮功能障礙和炎癥；同時脂質被單核巨噬細胞攝取形成泡沫細胞，即發生早期動脈粥樣硬化病變。伴隨該過程的反復循環，脂質條紋形成，逐漸融合成斑塊，當后者表面受到侵蝕或破裂時可能導致血栓形成，引起血管腔閉塞，從而引發急性冠狀動脈（冠脈）綜合征等心血管事件[12]。

事實上，早期的ACCORD 研究表明，在他汀類藥物治療后LDL-C 達標的患者中，TG ≥2.3 mmol/L（200 mg/dl）伴低HDL-C 水平者心血管風險顯著高于其他患者[16]。來自中國人群的系列研究證實，TRL-C 水平與ASCVD 患者心血管事件具有相關性[17-20]。一項前瞻性研究納入1 182 例行擇期經皮冠脈介入治療（PCI）的2 型糖尿病患者，根據血糖控制情況分為A 組[糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%]和B 組（HbA1c≥7%），旨在評估TRL-C 與PCI 后心肌損傷的關系。結果顯示，在A 組中未觀察到TRL-C 與PCI 術后心肌損傷的相關性，但在B 組患者中TRL-C 每增加1 個標準差，術后肌鈣蛋白I＞ 3×正常上限和＞ 5×正常上限的風險分別增加30%和32%，提示TRL-C 是血糖控制不佳的行PCI冠心病患者圍術期心肌損傷的獨立預測因子[17]。另一項對4 331 例冠心病患者平均隨訪5.1 年的研究評價了TRL-C 對不同糖代謝狀態（糖尿病、糖尿病前期和正常血糖）患者的預后價值，提示高水平的TRL-C 是合并糖尿病或糖尿病前期的冠心病患者發生主要不良心血管事件的獨立預測因子[18]。新近的真實世界中國人群研究納入4 355 例使用他汀類藥物治療的冠心病患者，中位隨訪5.1 年，評價TRL 相關生物標志物與心血管事件的關系。結果顯示，TRL-C 及殘粒膽固醇和載脂蛋白C-Ⅲ水平升高時，心血管事件風險分別增加49%、21%和40%。此外，即使LDL-C ≤1.8 mmol/L（70 mg/dl），TRL 相關生物標志物水平升高也是心血管事件風險的獨立預測因子[19]。最新發表的中國人群研究，納入6 732 例使用他汀類藥物治療、TG＜2.3 mmol/L（200 mg/dl）且發生過心血管事件的冠心病患者并接受59 個月隨訪，評價TRL-C 與再發心血管事件的關系，且探討其關系是否受炎癥影響。結果顯示，無論高敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平如何，高水平的TRL-C 均顯著增加心血管事件風險，提示TRL-C 預測冠心病患者心血管事件的作用獨立于炎癥狀態[20]。

尤其值得指出的是，2021 年關于TRL-C 的EAS 共識聲明強調，大量流行病學和遺傳學研究證據表明，TG 及TRL-C 水平升高與心血管病存在因果關聯，TG 升高是ASCVD 剩余風險的重要組成部分[12]。而前期的大量研究也已證實，Omega-3 脂肪酸可顯著降低TG 水平。然而，令人困惑的是，其對心血管事件的影響，迄今為止的隨機對照研究結果不盡相同，其可能原因成為學術界爭論的焦點，也是撰寫本專家共識的初衷。

專家意見1

TG 和TRL-C 水平升高與心血管病發生及主要事件風險存在獨立正相關關系（因果關聯），可能是ASCVD 剩余風險的原因之一。

3 Omega-3 脂肪酸概述

Omega-3 脂肪酸是一種人體必需的多不飽和脂肪酸，因其第一個雙鍵位于甲基末端的第3 個碳原子上而得名[21]。Omega-3 脂肪酸主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。α-亞麻酸來源于植物，EPA 和DHA 主要來源于海洋中的魚類、磷蝦和魷魚等[22]。按其成分、純度與劑量差異，目前將Omega-3 脂肪酸制劑分為非處方魚油產品和處方Omega-3 脂肪酸產品。非處方魚油產品被歸類為膳食補充劑，其與處方Omega-3 脂肪酸產品在監管、評估、成分和純度、療效和安全性等方面均不相同，因此不能替代處方Omega-3 脂肪酸產品[23-24]。

目前市面上有三種處方Omega-3 脂肪酸產品：（1）Omega-3 脂肪酸乙酯，主要成分為EPA 和DHA；（2）二十碳五烯酸乙酯（IPE），主要成分為EPA 的乙酯；（3）Omega-3 羧酸，一種游離脂肪酸形式長鏈Omega-3 脂肪酸的混合物，主要成分為EPA、DHA 和二十二碳五烯酸[25]。

4 Omega-3 脂肪酸在CVD 防治中的證據（表1）

表1 Omega-3 脂肪酸防治動脈粥樣硬化性心血管疾病研究一覽

4.1 ASCVD

有關Omega-3 脂肪酸在ASCVD 防治中的臨床價值，人類進行了較長時間的探索。30 多年前，DART 研究發現，近期發生心肌梗死的患者規律攝入深海多脂魚或魚油膠囊可降低全因死亡率29%[26]。隨后Omega-3 脂肪酸首個大型隨機對照研究GISSI-P 研究顯示，Omega-3 脂肪酸（EPA/DHA=1 : 2）可顯著降低近期發生心肌梗死患者的全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中的主要復合終點事件風險15%[27]。2007 年JELIS 研究納入日本18 645 例年齡為40～75 歲使用他汀類藥物治療且總膽固醇≥6.5 mmol/L（251 mg/dl）的患者，隨機給予1.8 g/d 的EPA 聯合他汀類藥物治療或僅使用他汀類藥物治療，平均隨訪4.6 年。結果顯示，EPA 治療組的主要冠脈事件[心臟性猝死、致死性或非致死性心肌梗死、不穩定性心絞痛（UA）、冠脈血運重建]風險顯著降低19%（2.8% vs.3.5%，HR=0.81，95% CI：0.69～0.95）[28]。

然而，隨后陸續發布的幾項有關Omega-3 脂肪酸的隨機對照研究均未獲得陽性結果[29-31]。2018年發表的ASCEND 研究是一項隨機、安慰劑對照試驗，共納入英國15 480 例年齡≥40 歲且無CVD 的糖尿病患者，平均隨訪7.4 年，結果顯示Omega-3脂肪酸（460 mg EPA+380 mg DHA）未顯著降低嚴重血管事件[非致死性心肌梗死或腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）或血管死亡]風險（8.9% vs.9.2%，RR=0.97，95%CI：0.97～1.08）[32]。2019年發表 的VITAL 研究是一項隨機、安慰劑對照、2×2 析因設計試驗，共納入美國25 871 例無已知CVD 或癌癥的患者，平均隨訪5.3 年。結果顯示，Omega-3脂肪酸（460 mg EPA+380 mg DHA）未顯著降低主要不良心血管事件（心肌梗死、腦卒中或心血管死亡）風險（3.0% vs.3.2%，HR=0.92，95%CI：0.80～1.06）[33]。諸如此類研究結果使人們對Omega-3 脂肪酸在ASCVD 患者中的應用價值產生質疑。同年，REDUCE-IT 研究發布，其結果顯示出較好的心血管獲益，Omega-3 脂肪酸在CVD 中的應用再次引起關注。REDUCE-IT 是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入8 179 例合并CVD 或2 型糖尿病+≥1 種心血管危險因素的患者，其臨床背景是，在他汀類藥物治療下TG 水平仍舊升高，分別給予IPE（4 g/d）或安慰劑（礦物油）治療，中位隨訪4.9 年。結果顯示，IPE 顯著降低主要終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠脈血運重建或UA 的復合事件）風險25%（17.2% vs.22.0%，HR=0.75，95% CI：0.68～0.83），同時還分別降低了心血管死亡（4.3%vs.5.2%，HR=0.80，95% CI：0.66～0.98）、致死性或非致死性心肌梗死（6.1% vs.8.7%，HR=0.69，95% CI：0.58～0.81）以及致死性或非致死性腦卒中（2.4% vs.3.3%，HR=0.72，95% CI：0.55～0.93）發生率，而未見全因死亡風險下降[34]。

令人不解的是，繼REDUCE-IT 研究后發表的STRENGTH 和OMEMI 研究則再次呈現心血管效應的陰性結果。STRENGTH 是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗，納入22 個國家的13 078例合并高TG 血癥（HTG）和低HDL-C 水平的心血管高危患者，隨機分為Omega-3 脂肪酸組（Omega-3羧酸）或安慰劑組（玉米油），中位隨訪3.5 年，在中期分析證明無效后提前終止，即兩組主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠脈血運重建或因UA 住院）差異無統計學意義（12.0% vs.12.2%，HR=0.99，95% CI：0.90～1.09）[35]。OMEMI 研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，納入挪威1 027 例近期發生急性心肌梗死的高齡患者，隨訪2 年。結果顯示，Omega-3 脂肪酸（930 mg EPA+660 mg DHA）未降低主要終點[非致死性急性心肌梗死、非計劃血運重建、腦卒中、全因死亡或因心力衰竭（心衰）住院] 風險（21.4% vs.20.0%，HR=1.07，95%CI：0.82～1.40）[36]。

由此可見，早期研究顯示Omega-3 脂肪酸具有心血管獲益，而隨后多項隨機對照研究得到陰性結果，引發了人類對Omega-3 脂肪酸治療CVD 是否能夠獲益產生疑惑。盡管原因不明，但有學者推測可能因近十年魚類攝入和優化的心血管治療（如他汀類藥物、降壓或抗血小板藥物、血運重建）比例遠高于早期，良好的治療可能削弱了Omega-3 脂肪酸的心血管獲益[37]。

值得指出的是，時隔12 年的REDUCE-IT 研究再次證實Omega-3 脂肪酸可以降低高危人群的主要不良心血管事件風險，引起了人們對不同研究結果的廣泛而深入的討論。首先關注的是試驗研究中Omega-3 脂肪酸之不同成分的爭議，最新薈萃分析顯示，EPA 單藥較EPA+DHA 能更顯著降低心血管風險[38]。根據EPA 與DHA 的作用機制推測，血清EPA 水平可能是IPE 臨床獲益的關鍵。在JELIS研究和REDUCE-IT 研究中，血清EPA 水平與心血管風險呈負相關，且存在劑量反應關系。另外，REDUCE-IT 研究進一步分析顯示，IPE 組觀察到的相對風險降低大部分來自EPA 濃度變化，而非脂質生物標志物[39-40]。STRENGTH 研究中EPA 水平則遠低于REDUCE-IT 和JELIS 研究（89.6 μg/ml vs.135.2 μg/ml vs.170.0 μg/ml）[41]。提示血清EPA 水平可能需要達到一定閾值，因此可能需要使用含EPA 較高劑量的Omega-3 脂肪酸。事實上，薈萃分析已經提示，Omega-3 脂肪酸降低事件風險的作用會隨劑量加大有所增加[42]，與低劑量（≤1 g/d）EPA 相比，高劑量（＞1 g/d）EPA 可更顯著降低心血管事件風險[43]。然而，STRENGTH 研究二次分析顯示，EPA 達到最高三分位數水平也未能影響心血管風險，似乎不支持此種推測。但需要注意的是，EPA 最高組的DHA水平也高，而DHA 的升高可能會減少EPA 的一部分保護作用[40]。這在最近INSPIRE 研究中得到證實，當EPA 聯合DHA 時，較高的DHA 水平會削弱EPA的心血管獲益[44]，此為STRENGTH 研究未見心血管獲益的原因之一。

關于REDUCE-IT 研究中礦物油為對照組的現有質疑，新近在《循環》雜志上發表的REDUCE-IT研究生物標志物亞組數據表明，到12 個月時，與基線水平相比，礦物油組中同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、氧化型LDL-C（Ox-LDL-C）、白細胞介素-6（IL-6）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、hs-CRP、白細胞介素-1β（IL-1β）水平分別升高了1.5%、2.2%、10.9%、16.2%、18.5%、21.9%和28.9%，且隨訪24 個月時各種生物標志物的變化類似；而在純魚油制劑組，不論是隨訪12 個月還是24 個月時，上述各種生物標志物水平均無顯著變化。研究認為，這些新發現對于解釋REDUCE-IT 研究觀察到的臨床事件總風險降低的影響尚不確定[45]。但至少提示REDUCE-IT 研究中礦物油作為對照組可能存在科學意義上的考慮不足或用作安慰劑的礦物油通過增加動脈粥樣硬化脂質（如載脂蛋白B、LDL-C）和hs-CRP，或減少他汀類藥物的吸收，可能對對照組的心血管風險產生負面影響[22,46-47]。此外，Doi 等[48]回顧哥本哈根106 088 例人群臨床資料對REDUCEIT 研究進行模擬實驗，在校正了TG、LDL-C、hs-CRP 之后，礦物油會增加7%的ASCVD 風險。然而，FDA 內分泌和代謝藥物咨詢委員會在對IPE 的審查中得出結論，安慰劑組LDL-C 和hs-CRP 的變化對達到主要終點的影響甚微，不可能改變研究總體結果[49]。也有學者進行回顧性分析認為，礦物油似乎不會影響藥物吸收或療效或相關的臨床結果。因此，臨床研究中使用一定量的礦物油作為安慰劑時，可能對研究結論產生的影響相對有限[50]。同時，近期研究表明，礦物油和非礦物油安慰劑組之間的中間終點——冠脈斑塊體積進展沒有顯著差異[51]。此外，在未使用礦物油的研究中（如CHERRY 和JELIS），使用高度純化的EPA 仍觀察到斑塊和CVD 事件的顯著改善[28，52]。事實上，也有觀點認為STRENGTH研究和OMEMI 研究中使用的玉米油安慰劑可能具有獲益，因為研究表明與特級初榨橄欖油相比，玉米油使致動脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒減少[53-54]，然而在所有結果為陰性的EPA+DHA 的研究中，玉米油并非普遍用作安慰劑。因此，綜合現有觀察，因安慰劑選擇的不同帶來Omega-3 脂肪酸大型隨機對照研究結果之差異的可能性相對較小[47]。但正如《循環》雜志編輯部針對REDUCE-IT 研究血標志物的亞組研究發表的述評指出那樣，關于Omega-3 脂肪酸的心血管獲益，可能需要一個新的隨機對照研究進一步夯實[55]。

專家意見2

Omega-3 脂肪酸中EPA 的純度、含量和治療對象血EPA 的水平等因素可能是Omega-3 脂肪酸在不同隨機對照研究中心血管風險獲益差別的主要原因，對照組不同安慰劑（玉米油或礦物油）帶來的影響尚需進一步研究。

4.2 心力衰竭

有研究提示，Omega-3 脂肪酸在防治心衰方面可能具有獲益。既往大型隨機對照研究GISSI-HF研究顯示，Omega-3 脂肪酸在3.9 年內使全因死亡風險降低9%（P=0.041），全因死亡或心血管住院風險降低8%（P=0.009）[56]。基于GISSI-HF 研究，2017 美國心臟協會（AHA）在關于Omega-3 脂肪酸預防臨床CVD 的科學聲明中推薦，Omega-3 脂肪酸用于心衰患者二級預防的治療是合理的（Ⅱa，B）[37]，2019 年MESA 隊列研究發現了血漿EPA 豐度（EPA的百分比）與心衰的發生呈負相關，建立了用患者血漿EPA 豐度預測心衰發生的模型。該研究納入6 562 名參與者，在中位隨訪13 年期間共發生292例心衰事件，未發生心衰和發生心衰人群血漿中EPA 豐度分別為0.76%和0.69%（P=0.005）[57]。最新發表的VITAL 研究事后分析VITAL-HF 研究結果顯示，在合并糖尿病的患者中，Omega-3 脂肪酸使首次和再次心衰住院風險分別顯著降低31%和47%[58]。最近一項納入12 項隨機對照研究、包含81 364 例研究對象的薈萃分析顯示，Omega-3 脂肪酸未顯著降低首次心衰住院率和心血管死亡風險，但心衰住院風險降低9%（P=0.01）[59]。2022 AHA/美國心臟病學會（ACC）/美國心衰學會（HFSA）心衰指南推薦Omega-3 脂肪酸用于NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者以降低心血管住院和死亡風險（Ⅱb，B），這是Omega-3 脂肪酸首次從心衰治療角度獲得指南推薦[60]。

4.3 心律失常

既往隨機對照研究結果不支持Omega-3 脂肪酸降低心房顫動（房顫）患者的房顫復發風險[61-64]，也不支持降低心胸外科手術后房顫發生風險[65-69]。最近發布的VITAL Rhythm 研究顯示，對于既往無CVD、癌癥或房顫人群，給予Omega-3 脂肪酸治療的房顫發生率與安慰劑差異無統計學意義（3.7% vs.3.4%，P=0.19）[70]。Omega-3 脂肪酸不僅未能降低房顫風險，甚至可能具有增加房顫風險的作用。最新薈萃分析顯示，在評估心血管結局的隨機對照研究中，Omega-3 脂肪酸使房顫相對風險增加25%（發生率為3.5%）[71]。

在室性心律失常相關的發病或死亡方面，Omega-3 脂肪酸的研究結果存在矛盾。2005 年發布的兩項隨機對照研究中，一項顯示Omega-3 脂肪酸不能降低埋藏式心律轉復除顫器（ICD）患者的室性心動過速/心室顫動風險，甚至可能增加某些患者心律失常風險[72]；另一項研究則顯示，Omega-3 脂肪酸在ICD 患者中存在獲益，尤其對于高風險人群[73]。SOFA 研究表明，Omega-3 脂肪酸對ICD 患者室性心律失常無獲益[74]。2017 年一項隨機對照研究再次評估了Omega-3 脂肪酸對ICD 合并缺血性心肌病患者的室性快速性心律失常（VTE）發作的影響，結果顯示Omega-3 脂肪酸組的平均VTE 數量顯著低于安慰劑組（1.7 vs.5.6，P=0.035）[75]。

4.4 心肌病

Omega-3 脂肪酸在心肌病患者，尤其是成人中的研究證據較少，尚無大型隨機對照研究。現有證據表明，Omega-3 脂肪酸可改善兒童擴張型心肌病患者的心臟功能，如左心室射血分數、左心室舒張末期內徑等[76-77]，還可改善室性早搏兒童患者的心功能，進而預防可逆性心肌病[78]。另外，Omega-3脂肪酸可逆轉成人心動過速介導的心房心肌病[79]，并對恰加斯心肌病（Chagas 病）成人患者的炎癥指標和脂質水平具有有利影響[80]。

4.5 高血壓

早期研究顯示，高劑量膳食魚油（含15 g 的Omega-3 脂肪酸）而非植物油，可有效降低輕度高血壓患者的血壓[81-82]。隨后多項長期隊列研究和短期隨機對照研究均證實Omega-3 脂肪酸攝入增加與高血壓患者血壓降低相關，但在血壓正常人群中的證據較弱[83]。例如，一項納入70 項隨機對照研究的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，Omega-3 脂肪酸使血壓降低1.52/0.99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。其中，在血壓正常人群和高血壓患者中分別降低1.25/0.62 mmHg 和4.51/3.05 mmHg[84]。近日一項納入71 項隨機對照研究、共4 973 例患者的薈萃分析評價了Omega-3 脂肪酸劑量與降壓療效的關系，結果顯示使血壓降低的最佳Omega-3 脂肪酸劑量為2 g/d（-2.61/-1.64 mmHg）至3 g/d（-2.61/-1.80 mmHg），且在高血壓、高脂血癥和老年人群中存在更強且近似線性的劑量-反應關系[85]。

4.6 心臟性猝死

早期數據顯示，Omega-3 脂肪酸可使心臟性猝死風險降低45%～81%[86]，但隨后一項納入20 項研究共68 680 例患者的薈萃分析結果認為，補充Omega-3 脂肪酸不能降低心臟性猝死（RR=0.91，95%CI：0.89～0.98）或 猝 死（RR=0.87，95%CI：0.75～1.01）風險[87]。進一步分析發現，Omega-3 脂肪酸對心臟性猝死的獲益可能與背景治療、循環/組織Omega-3 脂肪酸水平等因素相關。一項納入10項隨機對照研究、共33 429 例CVD 患者的薈萃分析評價了Omega-3 脂肪酸對心臟性猝死的作用。結果顯示，在接受指南調整治療的患者中，Omega-3脂肪酸未降低心臟性猝死風險，而在未接受指南調整治療的患者中，Omega-3 脂肪酸降低心臟性猝死風險36%[88]。一項病例隊列研究納入來自MERLINTIMI 36 研究中非ST 段抬高型急性冠脈綜合征后發生心血管死亡患者203 例、心肌梗死患者325 例、室性心動過速患者271 例和房顫患者161 例，以無事件者1 612 例的隨機樣本作為對照，校正所有傳統心血管危險因素后，發現基線血漿長鏈Omega-3脂肪酸水平較高（最高四分位）者的心血管死亡率和心臟性猝死率分別降低51%和63%[89]。另有兩項匯總分析分別納入17 項（中位隨訪16 年）和19 項（中位隨訪10 年）隊列研究，對相關危險因素進行多變量校正后，結果顯示，血液中長鏈Omega-3 脂肪酸最高五分位者較最低五分位者的心血管死亡風險降低15%～21%（P＜0.01）[90]，循環/組織Omega-3 脂肪酸水平每增加1 個標準差，致死性冠心病風險降低9%～10%[91]。

專家意見3

目前證據僅支持高純度和高劑量的EPA 治療可能為ASCVD 患者帶來心血管獲益，新近指南推薦Omega-3 脂肪酸用于NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者以降低心血管住院和死亡風險（Ⅱb，B），但Omega-3 脂肪酸治療其他CVD如心律失常、心肌病、高血壓、心臟性猝死等的作用尚需進一步研究。

5 Omega-3 脂肪酸的心血管保護機制

雖然Omega-3 脂肪酸的心血管獲益在臨床應用上存在一定爭議，但有關Omega-3 脂肪酸的心血管保護作用的機制研究仍如火如荼。

5.1 降脂作用

Omega-3 脂肪酸減少ASCVD 事件風險的作用部分來自于TG 水平的降低[92]。Omega-3 脂肪酸通過減少TG 合成、減少TG 摻入VLDL、減少TG 分泌和增強TG 從VLDL 顆粒中清除來降低血清TG 水平[25]。研究顯示，Omega-3 脂肪酸（4 g/d）可使TG為2.3～5.6 mmol/L（200～500 mg/dl）和≥5.6 mmol/L（500 mg/dl）的患者的TG 水平分別降低約20%～30%和≥30%[93]，且不同成分的Omega-3 脂肪酸產品降低TG 的療效基本相似[25，94]。Omega-3 脂肪酸降低TG 過程中減少了VLDL 的生成，從而降低血漿TRL-C 水平，減小了動脈粥樣硬化形成的概率。因此，現有科學解讀認為，REDUCE-IT 研究獲益的部分可能來自TRL-C 水平的改變。

非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平也與心血管風險密切相關，高TG 血癥患者使用Omega-3 脂肪酸治療后non-HDL-C 降低[92]，可能反映出動脈粥樣硬化風險的改善，其中EPA+DHA的研究顯示其能降低non-HDL-C 5%～7%，而IPE治療研究顯示non-HDL-C 降低12%～14%[93]。值得注意的是，有報道提示，EPA+DHA 使LDL-C 水平增加約15%～36%，由于研究結果中未見載脂蛋白B水平變化，故而推測LDL-C 的增加可能反映了LDL顆粒直徑的增加，而非LDL 顆粒濃度或數量的增加[93-94]。

此外，在多項臨床研究中高劑量EPA 的心血管獲益似乎超過了其降脂帶來的預期效果，提示可能存在降脂作用外的心血管保護機制[92]。

5.2 非降脂作用

除調節血脂外，Omega-3 脂肪酸還可通過調節內皮功能、膜穩定性、炎癥和黏附分子、脂質過氧化等作用，減少斑塊形成和穩定斑塊、降低血小板活化和聚集、調節血壓和心率等發揮抗動脈粥樣硬化作用[94-96]。值得注意的是，EPA 和DHA 具有不同的組織分布，并以不同的方式影響靶器官。EPA主要作用于血管，而DHA 在神經組織中含量豐富，對神經元和視網膜膜組織有明顯影響。

EPA 具有親脂性和穩定的伸展構象，可降低膜流動性，保持膜結構穩定和膽固醇分布均勻，并能調節炎癥和內皮功能障礙，抑制自由基和脂質氧化。其抗氧化作用是其他降TG 藥物無法復制的，且作用持久。與他汀類藥物聯合應用時作用增強，顯著抑制了膜膽固醇結晶域形成，從而穩定斑塊，在動脈粥樣硬化進展中起到直接保護作用[24，95-98]。CHERRY 研究顯示，在他汀類藥物基礎上聯用EPA 顯著降低冠脈斑塊體積并增加斑塊穩定性[52]。EVAPORATE 研究進一步證實，在他汀類藥物基礎上聯用IPE 可使冠脈低衰減斑塊（不穩定斑塊）體積縮小17%（P=0.0061）[99]。

DHA 的作用與EPA 有所不同，DHA 在細胞膜中經歷快速構象變化，不利于細胞膜穩定性的維持，其抗脂質氧化活性也相對有限。此外，其無法減少富含膽固醇的結構域形成，進而抑制細胞外毒性晶體的形成。與氧化LDL 一樣，膽固醇結晶也可激活動脈粥樣硬化炎癥的活性細胞因子，從而誘導細胞凋亡和壞死，引起斑塊不穩定[24，94-97]。

有研究顯示，與DHA 的另一區別為EPA 是3-系列前列腺素[B3、D3、E3、I3 和血栓素A3（TXA3）]前體，其被環氧合酶-2（COX-2）和5-脂氧合酶（5-LOX）代謝，在內皮生成的血管舒張介質[前列腺素I3（PGI3）]有強力的舒血管作用，并能降低血小板聚集、降低心肌缺血性損傷、降低動脈硬化和促進血管生成[21]。同時，EPA 還可代謝為5-系列白三烯（B5、C5 和D6），發揮多種抗炎作用[21,95]。此外，EPA 與花生四烯酸競爭細胞膜磷脂合成，導致血栓素A2 的產生減少，TXA3 的產生更多，從而抑制血小板活性[95]，被視為EPA 心血管獲益的重要機制之一。

專家意見4

現有研究提示，Omega-3 脂肪酸中的EPA和DHA 均具有改善血脂譜的作用，其非調脂作用中的心血管保護機制及EPA 和DHA 的差異值得進一步探索。

6 Omega-3 脂肪酸用于CVD 防治的建議

結合現有證據，高純度與高劑量EPA 可顯著降低心血管事件風險，而EPA+DHA 的混合制劑是否帶來心血管獲益尚不明確。基于REDUCE-IT 研究，IPE 成為被FDA、加拿大、歐盟批準用于CVD或糖尿病伴其他ASCVD 危險因素患者心血管風險降低適應證的唯一Omega-3 脂肪酸[22]。雖然EPA+DHA 制劑也曾獲批歐盟心血管風險降低適應證，但經過審查后，歐盟確認EPA+DHA 制劑1 g/d對于心血管疾病患者二級預防無效，在心肌梗死后二級預防中不存在有利的獲益風險平衡，最終于2019 年決定撤回EPA+DHA 制劑的降低心血管風險的適應證[100]。因此，EPA+DHA 混合制劑在國外指南與共識中目前只有降低嚴重HTG 適應證，而無心血管風險降低適應證。

綜合上述指南的推薦，大劑量IPE 可為ASCVD 患者及合并其他心血管危險因素（如糖尿病）的ASCVD 高危的TG 升高患者帶來心血管獲益。因此，高度純化的EPA（IPE）主要適用于心血管高危/極高危患者的ASCVD 一級和二級預防。另外，2022 美國糖尿病協會（ADA）糖尿病指南強調，其他Omega-3 脂肪酸缺乏數據，REDUE-IT研究結果不應外推至其他產品[101]。國內外專家共識也推薦大劑量IPE 用于ASCVD 高危/極高危的高TG 患者[102-106]，2020 中國冠脈旁路移植術后二級預防專家共識還推薦用于接受血運重建的患者，并特別指出EPA 而非EPA+DHA 混合制劑可進一步減少心血管事件[107]。

專家意見5

ASCVD 高危/極高危患者，在接受嚴格生活方式干預及他汀類藥物治療基礎上，如TG 仍大于1.5 mmol/L（135 mg/dl），建議使用大劑量IPE（4 g/d）進一步降低心血管風險。

從目前有限的證據來看，Omega-3 脂肪酸輕度降低心衰患者住院和全因死亡風險，對心律失常患者的獲益不一致，對心肌病患者可能有益，對高血壓患者具有輕微降低血壓作用。雖然2017 AHA關于Omega-3 脂肪酸預防臨床CVD 的科學聲明基于GISSI-HF 研究推薦Omega-3 脂肪酸用于心衰患者二級預防的治療是合理的（Ⅱa，B）[37]，最新2022 AHA/ACC/HFSA 心衰指南也推薦Omega-3 脂肪酸用于NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者以降低心血管住院和死亡風險（Ⅱb，B），這是Omega-3脂肪酸首次從心衰治療角度獲得指南推薦[60]，但Omega-3 脂肪酸在心律失常、心肌病、高血壓、心臟性猝死等方面的循證證據尚不充分或僅有輕度獲益，不足以支持相關指南作出推薦，因此，Omega-3 脂肪酸在這些疾病領域的作用有待進一步觀察。本專家共識特匯總新近發表的國內外指南和（或）共識，關于Omega-3 脂肪酸用于CVD 治療的推薦信息見表2。

表2 國內外主要指南或共識關于Omega-3 脂肪酸用于心血管疾病治療的推薦

7 Omega-3 脂肪酸用于HTG 治療的建議

毋庸置疑，Omega-3 脂肪酸可顯著降低血TG水平，進而影響TRL-C 的血液含量。1997 年發表的一項研究納入42 例TG 水平為5.6～22.6 mmol/L（500～2 000 mg/dl）的患者，給予Omega-3 脂肪酸（EPA+DHA）4 g/d 或安慰劑治療4 個月，結果顯示，與基線相比，Omega-3 脂肪酸使TG 降低45%（P＜0.01），安慰劑則無影響[108]。2011 年發表的MARINE研究納入229 例TG ≥5.6 mmol/L（500 mg/dl）但＜22.6 mmol/L（2 000 mg/dl）的患者，隨機給予IPE 4 g/d、2 g/d 或安慰劑治療三個月，結果顯示，與安慰劑相比，IPE 4 g/d 和2 g/d 分別使TG 水平降低33.1%和19.7%（P均＜0.01）[109]。基于上述研究，FDA 分別于2004 年和2012 年批準EPA+DHA 制劑和IPE 用于嚴重HTG［TG ≥5.6 mmol/L（500 mg/dl）］成人患者降低TG 水平的適應證[110]。同時Omega-3 脂肪酸也受到國內外指南和（或）共識的推薦。國內外指南推薦在排除其他原因并經他汀類藥物等藥物治療后，TG 仍≥5.6 mmol/L（500 mg/dl）甚至11.3 mmol/L（1 000 mg/dl）的嚴重HTG 患者加用Omega-3 脂肪酸（IPE 或EPA+DHA 制劑）降低TG 水平[2，23，93，111-115]。由于嚴重HTG 是急性胰腺炎公認的病因之一，因此部分指南同時推薦Omega-3 脂肪酸用于嚴重HTG 患者以預防急性胰腺炎，但其對胰腺炎急性期的影響尚不明確[116]。值得注意的是，2019 年AHA 科學建議指出：含DHA 的Omega-3 脂肪酸制劑會升高LDL-C 水平[93]。

2012 年發表的ANCHOR 研究納入702 例他汀類藥物治療后HTG[2.3 mmol/L（200 mg/dl）≤TG＜5.6 mmol/L（500 mg/dl）]的患者，隨機給予IPE 4 g/d、2 g/d 或安慰劑治療三個月，結果顯示，與安慰劑相比，IPE 4 g/d 和2 g/d 分別使TG 水平降低21.5%和10.1%（P均＜0.01）[117]。由此可見，在嚴重HTG 患者中Omega-3 脂肪酸治療TG 降幅明顯大于輕中度HTG 患者。HTG 患者常伴有ASCVD 風險，Omega-3 脂肪酸使用中更應當關注心血管風險改善情況，根據ASCVD 防治建議進行合理使用。

專家意見6

Omega-3 脂肪酸EPA 和（或）DHA 制劑均具有肯定的降低TG 及TRL-C 作用，并呈劑量依賴性。

8 Omega-3 脂肪酸治療中的不良反應

Omega-3 脂肪酸通常具有良好的安全性和耐受性，在臨床研究中表現出相對較少而輕微的不良反應，因不良反應停藥的患者不足5%。Omega-3 脂肪酸最常見的不良反應為輕微消化道不良反應（魚腥味、噯氣、腹瀉和惡心），但如隨餐服用可減少，并可改善Omega-3 脂肪酸的吸收[93，104]。需要注意的是，Omega-3 脂肪酸可能增加房顫發生風險。雖然既往多項隨機對照研究結果提示Omega-3脂肪酸在房顫患者中對房顫復發或腦卒中風險無影響[62，67-68]，但在評估心血管結局的研究（如REDUCE-IT）中發現增加房顫風險[34]，2017 AHA 關于Omega-3 脂肪酸預防臨床CVD 的科學聲明不推薦Omega-3 脂肪酸用于房顫患者（Ⅲ，A）[37]。因此，在臨床診療中應注意對房顫患者的評估使用。另外，Omega-3 脂肪酸還具有抗血小板作用，且在JELIS研究中觀察到總出血事件發生率輕度增加（1.1% vs.0.6%，P=0.0006），在REDUCE-IT 研究中也觀察到出血風險增加趨勢（2.7% vs.2.1%，P=0.06），但在兩研究中均未增加出血性腦卒中或致死性出血。因此，Omega-3 脂肪酸與抗凝劑或抗血小板藥物同時使用時需定期監測出血風險[93]。

9 Omega-3 脂肪酸臨床應用未來展望

有關Omega-3 脂肪酸對于心血管事件的影響，僅發現EPA 可帶來心血管獲益，其作用機制包括降低TG 水平及其可能存在的多效性。其獲益除與EPA 劑量相關外，還可能與血清EPA 水平高低相關。有亞組和（或）事后分析發現，Omega-3 脂肪酸僅對血EPA 水平低的人群有益，但尚無EPA 與EPA+DHA 的頭對頭比較研究，也無DHA 單獨成分的處方制劑獲準上市。因此，DHA 與EPA 對心血管系統及心血管事件的影響有待進一步研究，以明確Omega-3 脂肪酸的獲益人群、最佳成分和劑量。同時，由于既往研究設計（包括Omega-3 脂肪酸的組成、來源和劑量，研究所選擇的安慰劑及風險人群的特征等）和最后結果存在高度的臨床異質性，而在處理這些異質性方面又尚存分歧[22，37]，部分研究存在效能不足情況。再則，關于REDUCE-IT 研究中礦物油作為對照組可能對血生物標志物產生的負面影響，期待未來研究設計應盡量達到規范統一。此外，盡管Omega-3 脂肪酸通常耐受性良好，但安全性信息主要來自短期隨機臨床試驗，且不同產品的消化道不良反應發生率可能不同，需要長期監測研究。最后，IPE 在LDL-C 水平達到嚴格控制或更低的LDL-C 水平（≤40 mg/dl）的人群是否還能獲益及Omega-3 脂肪酸在其他CVD 包括心衰、心肌病、房顫中的應用價值也需進一步明確[22，93]。

專家組成員（按姓氏筆畫排序）：王敬萍（山西省心血管病醫院），王增武（中國醫學科學院阜外醫院），葉平（中國人民解放軍總醫院），史旭波（首都醫科大學附屬北京同仁醫院），白明（蘭州大學第一醫院），叢洪良（天津市胸科醫院），母義明（中國人民解放軍總醫院），鞏秋紅（中國醫學科學院阜外醫院），朱大龍（南京鼓樓醫院），朱建華（浙江大學醫學院附屬第一醫院），劉學波（上海市同濟醫院），劉靜（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），孫藝紅（中日友好醫院），嚴曉偉（北京協和醫院），李小英（復旦大學附屬中山醫院），李牧蔚（阜外華中心血管病醫院），李建平（北京大學第一醫院），李建軍（中國醫學科學院阜外醫院），李勇（復旦大學附屬華山醫院），李悅（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院），李靜（中國醫學科學院阜外醫院），楊清（天津醫科大學總醫院），楊毅寧（新疆維吾爾自治區人民醫院），吳娜瓊（中國醫學科學院阜外醫院），佟倩（吉林大學第一醫院），汪芳（北京醫院 國家老年醫學中心），張瑞巖（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院），張澄（山東大學齊魯醫院），陸國平（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院），陳紅（北京大學人民醫院），陳楨玥（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院），陳燕燕（中國醫學科學院阜外醫院），周勝華（中南大學湘雅二醫院），周洲（中國醫學科學院阜外醫院），周曉陽（武漢大學人民醫院），周智廣（中南大學湘雅二醫院），趙水平（中南大學湘雅二醫院），趙冬（首都醫科大學附屬北京安貞醫院），趙家軍（山東省立醫院），祝燁（四川大學華西醫院），賀永明（蘇州大學附屬第一醫院），袁玉峰（武漢大學中南醫院），袁祖貽（西安交通大學第一附屬醫院），夏維波（北京協和醫院），錢杰（中國醫學科學院阜外醫院），徐標（南京鼓樓醫院），翁建平（中國科學技術大學），郭立新（北京醫院 國家老年醫學中心），郭遠林（中國醫學科學院阜外醫院），唐熠達（北京大學第三醫院），梁春（第二軍醫大學附屬長征醫院），彭道泉（中南大學湘雅二醫院），董吁鋼（中山大學附屬第一醫院），程翔（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院），曾春雨（陸軍特色醫學中心），謝良地（福建醫科大學附屬第一醫院），竇克非（中國醫學科學院阜外醫院），潘宏偉（湖南省人民醫院）

利益沖突：本專家共識中的所有闡述僅代表專家意見，無任何利益沖突