鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑對于心力衰竭患者心臟結構及功能影響的Meta 分析

武鋒超，藍慶肅，馬蘭虎，韓俊先，王姣，姚亞麗，刁佳宇

心力衰竭（心衰）是一種常見的臨床綜合征，給全球醫療系統帶來沉重負擔，并且影響患者的生活質量。盡管過去在心衰治療上取得了很大進展，但心衰患者的死亡率和負擔仍然很高[1]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）最初是為治療2 型糖尿病（T2DM）而開發的藥物，主要通過阻止近端腎小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，以降低血糖[2]。研究證實，SGLT2i 可改善心衰患者的預后[3]，然而藥物作用的機制仍不清楚。心臟重構及功能是預測心衰患者生活質量和預后的重要指標。關于SGLT2i 對心臟重構和生活質量的影響，最近幾項臨床研究報告了相互矛盾的結果[4-16]。因此，本研究使用Meta 分析系統評價SGLT2i 對比安慰劑對心衰患者心臟重構、功能、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及生活質量的影響，并分析了其對射血分數降低的心衰（HFrEF）亞組的影響。

1 資料與方法

1.1 數據來源和檢索策略

文獻檢索由兩位研究員獨立進行。使用計算機檢索 PubMed、Web of science、Embase、Cochrane 圖書館數據庫，搜集使用SGLT2i 治療心衰的隨機對照試驗（RCT），檢索時間限定為自建庫至2021年7 月2 日。檢 索 詞 為“heart failure”、“sodiumglucose transporter 2 inhibitors”、“SGLT2 inhibitors”、“empagliflozin”、“dapagliflozin”、“canagliflozin”、“ertugliflozin”、“sotagliflozin”、“velagliflozin”、“licogliflozin”。

1.2 研究選擇和納入及排除標準

由兩名研究員根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料。文獻篩選過程中，首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。納入標準：（1）使用SGLT2i 治療成人心衰患者（≥ 18 歲）；（2）對照組使用安慰劑；（3）報道了心臟重構及生活質量結局指標，包括左心室質量指數（LVMI）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心房容積指數（LAVI）、左心室射血分數（LVEF）、NT-proBNP、堪薩斯城心肌病患者生活質量量表（KCCQ）評分及6 分鐘步行距離等；（4）隨機對照試驗；（5）可獲取全文及完整數據。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）動物實驗、綜述及系統評價、個案報道；（3）數據不全或無法提取數據的研究。

1.3 數據提取及質量評價

對于每個符合條件的研究，數據由兩名研究員獨立提取。提取的內容包括：（1）一般信息：標題、試驗名稱、第一作者、發表年份；（2）臨床信息：試驗人數、性別、年齡、藥物類型、隨訪時間；（3）所關注的結局指標。使用Cochrane 手冊評估所納RCT 的偏倚風險，并在以下領域進行評估：隨機化方法、分配隱藏方法、盲法、結果完整性、選擇性報道結果及其他偏倚來源。每項均分為低風險、不確定和高風險三類。

1.4 統計學方法

由Review Manager 軟件（版本5.4.1）進行統計學分析。對于連續性變量，計算均數差（MD）和95% CI。P＜0.05 為差異有統計學意義。所納研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若I2＞50%，表明存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析；反之，則采用固定效應模型進行Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程（圖1）

圖1 文獻篩選流程圖

共檢索出2 283 篇相關文獻，根據納入和排除標準篩選后，最終13 項RCT[4-16]被納入本Meta 分析。

2.2 納入研究的基本情況（表1）

表1 納入研究的基本情況

納入本Meta分析的13項RCT共計10 083例患者，試驗組5 023 例，對照組5 060 例。納入患者的平均年齡在64～74 歲之間，其中女性占24.8%，隨訪時間從1 個月到18 個月不等，McMurray 等[5]的研究隨訪時間最長（18 個月），Damman 等[12]的研究隨訪時間最短（1 個月）。有3 項研究評估了達格列凈[5-6,10]，1 項評估了利可格列凈[11]，10 項評估了恩格列凈[4,7-9,11-16]。2 項研究通過MRI 評估心臟結構和功能[9-10]，2 項研究通過超聲心動圖評估心臟結構和功能[7,11]。

2.3 質量評估

使用Cochrane 工具對納入的RCT 進行了質量評估，所有納入的研究均為隨機、雙盲、安慰劑對照研究。質量評估結果顯示，質量偏倚較低。

2.4 Meta 分析結果

LAVI 和LVMI：2 項研究[7,10]（共計148 例患者）報道了SGLT2i 對心衰患者LAVI 和LVMI 的影響。結果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LAVI（MD=-1.09，95% CI：-3.58～1.40，P=0.39，I2=0%）和LVMI（MD=-0.57，95% CI：-3.06～1.92，P=0.66，I2=51%）。

LVEDV 和LVESV：3 項研究[7,9-10]（共計232 例患者）報道了SGLT2i 對心衰患者LVEDV 和LVESV的影響，各研究間有明顯異質性，遂使用隨機效應模型。結果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEDV（MD=-12.12，95% CI：-28.55～4.30，P=0.15，I2=75%）及LVESV（MD=-12.35，95% CI：-28.46～3.76，P=0.13，I2=81%）。由于納入文獻較少，且存在明顯異質性，其結果應謹慎解讀。見圖2。

圖2 SGLT2i 對心力衰竭患者LVEDV 和LVESV 影響的Meta 分析森林圖

LVEF：4 項研究[7,9-11]（共計266 例患者）報道了SGLT2i 對心衰患者LVEF 的影響。結果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEF（MD=2.54，95% CI：-0.53～5.61，P=0.11，I2=78%）。各研究間有明顯異質性，異質性檢驗發現，Santos-Gallego 等[9]的研究與其他研究不同。剔除后，異質性從78%降為0%，結果未發生改變（MD=0.90，95% CI：-0.76～2.56，P=0.29）。

NT-proBNP：9 項研究[4-8,13-16]（共計9 731 例患者）報道了SGLT2i 對心衰患者NT-proBNP 的影響。結果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 可明顯降低心衰患者的NT-proBNP 水平（MD=-177.42，95%CI：-227.58～ -127.27，P＜0.00001，I2=11%），見圖3。

圖3 SGLT2i 對心力衰竭患者NT-proBNP 影響的Meta 分析森林圖

6 分鐘步行距離：5 項研究[6-7,9,15-16]（共計1 087例患者）報道了SGLT2i 對心衰患者6 分鐘步行距離的影響。結果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 可改善心衰患者的6 分鐘步行距離（MD=25.42，95%CI：0.63～50.20，P=0.04，I2=93%）。然而，各 研究間有明顯異質性，異質性檢驗發現，Nassif 等[15]和Santos-Gallego 等[9]的研究與其他研究明顯不同。剔除后，異質性從93%降到18%，但結果出現了變化，發現使用SGLT2i 并不能改善心衰患者的6 分鐘步行距離（MD=0.50，95% CI：-6.16～7.16，P=0.88）。

KCCQ 評分：9 項研究[4-9,12,15-16]（共計9 838 例患者）報道了SGLT2i 對心衰患者KCCQ 評分的影響。結果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 可明顯改善心衰患者的KCCQ 評分（MD=2.85，95% CI：1.27～4.43，P=0.0004，I2=73%）。然而，各研究間有明顯異質性，異質性檢驗發現，Santos-Gallego等[9]的研究與其他研究明顯不同。剔除后，異質性從72%降到17%，結果未發生改變（MD=2.02，95% CI：1.36～2.68，P＜0.00001）。見圖4。

圖4 SGLT2i 對心力衰竭患者KCCQ 評分影響的Meta 分析森林圖

2.5 HFrEF 亞組分析

共有8 項研究[4-9,12,16]（共計9 508 例HFrEF患者）報道了SGLT2i 對比安慰劑對HFrEF 患者的心室重構、功能及生活質量的影響，包括LVEDV、LVESV、LVEF、NT-proBNP、6分鐘步行距離及KCCQ 評分等結局指標。分析結果顯示，使用SGLT2i 顯著改善了HFrEF 患者的LVEDV（MD=-20.08，95% CI：-27.96～ -12.20，P＜0.00001，I2=0%）、LVESV（MD=-19.29，95% CI：-32.81～-5.77，P=0.005，I2=75%）、KCCQ 評 分（MD=3.12，95% CI：1.34～4.89，P=0.0001，I2=78%）和NTproBNP（MD=-180.20，95% CI：-231.12～ -129.29，P＜0.00001，I2=34%）。然而，在HFrEF患者中，SGLT2i 組和安慰劑組在6 分鐘步行距離（MD=24.39，95% CI：-21.57～70.34，P=0.30，I2=95%）和LVEF（MD=3.37，95% CI：-2.02～8.76，P=0.22，I2=94%）方面并未觀察到顯著差異。

3 討論

SGLT2i 是一種新型口服降糖藥，有許多循證證據已經證實SGLT2i 可改善心衰的臨床預后[3,17]。但SGLT2i 對于臨床結局的改善不能僅用降糖來解釋，其具體機制仍不清楚，降低血壓、降低循環血量、降低體重、改善內皮細胞功能和血管彈性、減少心外膜脂肪組織、增加酮體產生及改善心臟能量代謝等因素也參與其中[18]。并且，心臟重構與心衰的預后密切相關，逆轉心室重構是降低心衰患者死亡率和發病率的重要因素[19-20]。起初，在動物模型中發現，使用SGLT2i 可改善心臟重塑，并且LVEF 較前明顯提高[21-23]。隨后，幾項臨床試驗開始探索使用SGLT2i 對于心衰患者心臟重構的影響[7,9-11]。

本研究結果顯示，使用SGLT2i 不能改善總體心衰 患者的LAVI、LVMI、LVEF，并 且LVEF 在HFrEF 患者中也沒有明顯改善，這與2021 年發表的一項Meta 分析[24]的結果相似。該Meta 分析結果顯示，使用SGLT2i 不能改善T2DM 患者的LAVI、LVMI、LVEF，但是其主要研究對象為T2DM，并且對照組應用安慰劑及其他降糖藥。使用SGLT2i 也不能改善總體心衰患者的LVEDV 和LVESV，但在HFrEF 亞組中顯示出明顯益處。2020 年發表的一項Meta 分析結果顯示，使用SGLT2i 不能改善T2DM患者的LVEDV 和LVESV[25]。關于SGLT2i 對HFrEF患者心室重構的影響，既往沒有相關Meta 分析，但是由于本研究HFrEF 亞組中納入文獻較少，所以還需更多高質量、大樣本的研究進行評價。

NT-proBNP 與心衰患者預后密切相關。既往發表的一項Meta 分析結果顯示，NT-proBNP 水平升高與全因死亡率及心衰再入院率有關，并且當NTproBNP＞3 500 pg/ml，全因死亡率增加55%[26]。另一項Meta 分析結果顯示，與依據癥狀進行的治療相比，依據NT-proBNP 水平進行HFrEF 治療預后明顯較好[27]。本研究結果顯示：使用SGLT2i 可降低心衰患者的NT-proBNP 水平，并且在HFrEF 亞組中同樣有效，這與最近發表的一項Meta 分析[28]結果矛盾。該Meta 分析結果顯示，使用SGLT2i 對于心衰患者的NT-proBNP 沒有影響，但是其研究人群為非糖尿病患者，并且只納入了2 項研究，異質性大。而本研究納入了9 項研究，異質性低，因此，本研究結果相比之下更為可靠。

生活質量與心衰患者預后密切相關。最近發表的一項納入40 個國家23 000 例心衰患者的研究顯示，較低的KCCQ 評分增加了心衰再入院及全因死亡風險，KCCQ 評分每降低10 分，全因死亡風險增加18%，并且生活質量是心衰再入院及全因死亡的獨立預測因子[29]。本研究結果顯示，使用SGLT2i可改善心衰患者的KCCQ 評分，但不能增加心衰患者的6 分鐘步行距離。

本研究仍有以下幾點局限：（1）隨訪時間從1 個月到18 個月不等，這可能會影響結局指標之間的比較，并且可能是造成異質性的原因之一；（2）本研究包含達格列凈、恩格列凈、利可格列凈等不同藥物，這也是本研究的重要限制；（3）納入的患者大多數為男性（75.2%），所以研究結論在不同性別心衰患者中的普適性還需進一步驗證；（4）由于數據不足，未對射血分數保留的心衰（HFpEF）亞組進行分析，希望未來隨著相關試驗結果的公布，能進一步明確SGLT2i 對HFpEF 患者的作用。

綜上所述，使用SGLT2i 可改善心衰患者的NT-proBNP 以及KCCQ 評分，但不能改善LAVI、LVMI、LVEF、6 分鐘步行距離，LVEDV 和LVESV僅在HFrEF 患者中得到改善。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突