磁共振成像技術在抑郁癥經顱磁刺激治療靶點選擇中的應用進展

羅昕，張賓

0 前言

抑郁癥是一種常見的精神疾病，具有高自殺率、高自傷率、高復發率等特點，給患者家庭和社會帶來了極大的負擔[1]。臨床研究提示約有30%～50%的抑郁癥患者對抗抑郁藥療效不佳，最終發展為難治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）[2-3]。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是被美國食品藥品監督管理局所批準的、可改善抑郁癥狀的一種無創物理治療方法。目前臨床研究對TMS 抗抑郁有效率報道存在較大差異，范圍從18%～90%不等[4-5]。有研究表明，造成療效差異的原因可能是TMS 的刺激位置不同[6]。目前，TMS 抗抑郁治療常用的刺激靶點為左側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）。DLPFC是負責情緒調節的重要腦區，其激活與抑郁癥狀的改善相關[7-8]。因此，TMS的高頻刺激可通過直接興奮抑郁癥患者受抑制的左側DLPFC腦區，達到改善抑郁癥狀的效果[9]。近年來的研究表明，在DLPFC腦區內部存在腦功能的異質性，因此抗抑郁療效差異可能取決于TMS 刺激靶點在DLPFC 腦區中的確切位置[10-12]。故本研究綜述了在TMS 治療抑郁癥中定位DLPFC 的不同方法，并重點總結了磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技術在TMS 定位中的應用進展，為臨床實踐及未來研究提供有益的參考。這將有助于加深對神經影像技術在臨床實踐中的重要性和潛力的認識，促進TMS 個體化精準治療的發展，有望進一步提高TMS抗抑郁效果。

1 基于解剖學的定位

左側DLPFC 是TMS 最常用的靶點，大多數的定位法也都是基于定位DLPFC 而研發的。其中，20 世紀90 年代提出的5 cm 定位法至今仍是常用的DLPFC 定位方法[13]。該定位法通過刺激腦區誘發拇指展肌運動反應，并將該腦區標記為運動熱點位置，從運動熱點向前移動5 cm 即為TMS 刺激靶點[14]。眾多研究已證實了這種定位方法的抗抑郁有效性[15]。因頭骨大小的差異，還衍生出了5.5 cm、6 cm 等定位方法，即由運動熱點往前移動5.5 cm 或6 cm，這些方法產生的抗抑郁效果與5 cm法類似，并且同樣安全有效[16]。

此外，由于腦電圖電極F3 位置與DLPFC 部位相近，腦電10-20系統定位通過測量頭顱的周長及相關的體表標志，可以計算出F3 電極在被試頭皮上的位置，從而使TMS 操作者能夠定位到DLPFC 處，發揮TMS的抗抑郁效果。基于腦電10-20 系統定位改進的Beam F3法減少了測量和計算的工作量，與5.5 cm法或是腦電10-20系統定位相比，它可以更好地改善抑郁癥狀、更快定位[17-20]。

目前5.5 cm 或腦電10-20 系統定位等基于解剖學的定位方法在臨床上廣泛應用于TMS 刺激時的DLPFC 定位。此類方法雖簡便，但存在一些缺陷。首先，他們對于DLPFC的定位范圍過于寬泛且粗糙。其次，這類方法忽略了個體頭顱大小及解剖的差異，因此其實際刺激區域與DLPFC定位可能存在一定誤差，這種定位誤差可能導致TMS 無法達到理想的抗抑郁有效率，并且可能會刺激到患者的運動前皮質或前額葉眼動區，進而導致更多的軀體不適[12]。

2 基于影像學指標的定位

2.1 基于結構MRI的定位

為了更精準地定位到DLPFC的有效刺激區域，越來越多的研究開始結合神經導航和結構MRI來尋找刺激靶點。MYLIUS等[21]在Talairach空間中標記了BA9區與BA46區的邊界作為TMS刺激DLPFC區域的靶點，該方法比非導航下的5 cm 定位法更加精確。FOX 等[22]和FITZGERALD 等[23]使用51 例TRD 癥患者的結構態影像學數據定義了5 cm 定位法在蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐標系中的組平均坐標為（-41, 16, 54），進一步細化了DLPFC所在的位置。此后，陸續有研究計算了5.5 cm法、Beam F3 法和基于腦電10-20 系統定位F3 電極位置等不同定位法在結構態中的組水平坐標[12,24-25]，為定位DLPFC提供了更為詳細的信息。

上述的定位方法是基于解剖學來尋找合適的DLPFC 刺激位點，但有文獻表明，不同刺激靶點可能對不同的神經環路起作用，從而改善不同的癥狀群[26]。因此，僅依靠結構態MRI 進行定位可能略有不足，結合功能MRI（functional MRI, fMRI）數據尋找刺激靶點更有可能使TMS針對性地改善抑郁癥狀。

2.2 基于靜息態fMRI的定位

在大腦中，局部神經活動的增加通常伴隨著短暫的血液供應過剩，導致血液和組織氧合增加。這構成了血氧水平依賴（blood-oxygen-level-dependent,BOLD）信號的基礎，這種信號可以在人體內通過fMRI檢測到[27]。通過fMRI 檢測BOLD 信號，可直觀地了解大腦的功能活動情況。TMS 被認為是通過改變腦功能來發揮作用[28]，因此fMRI被廣泛應用于探索TMS抗抑郁相關機制的臨床研究中，并且認為基于fMRI 所檢測到的腦功能狀態來計算個體化靶點位置更有可能針對性地提高TMS抗抑郁療效[29]。

2.2.1 基于功能連接的定位

研究表明，抑郁癥通常伴隨著大腦功能的異常，異常的腦區可通過與左側DLPFC 之間的功能連接來影響抑郁癥狀[30]。TMS 通過對同一腦區重復進行高頻激發，導致突觸的長時程增強，使功能連接發生變化[31]，通過間接調節情緒處理相關腦區的功能來實現抗抑郁治療效果[32]。同時，功能連接的強度通常與TMS治療效果相關[24-25,33-35]。因此，通過功能連接來尋找TMS的有效靶點成為了當前研究的焦點[36-37]。

膝下前扣帶回（subgenual anterior cingulate,sgACC）被認為是抑郁癥的關鍵腦區[38-39]，在調節情感方面有著重要的作用，sgACC 的功能異常可導致快感缺失等癥狀[40-42]。已有多項研究證明，以DLPFC 作為TMS 刺激靶點，可引起sgACC 的活動[43-46]，且sgACC 與刺激靶點之間的功能連接可以預測抗抑郁治療的療效[24-25,34-35]。這一靶點具有高度個體化且穩定的特征[47]。因此選擇sgACC與DLPFC負相關最強的區域作為刺激靶點，TMS可能會發揮更大的抗抑郁效果。

這一靶點已在相關研究中進行了驗證。COLE等[5]使用TMS刺激sgACC與DLPFC之間負功能連接最強的腦區后，被試的抑郁癥狀得到了明顯的改善。但這很可能是因為COLE等使用了高強度、密集的治療而達到的癥狀改善。SINGH等[48]在常規療程下對健康人進行了基于此靶點的個體化TMS治療，觀察到健康受試者的負面情緒明顯下降，但此研究結論并不一定能推廣到抑郁癥患者中。因此，在常規治療強度下，基于sgACC-DPLFC負功能連接的TMS刺激靶點對抑郁癥患者的抗抑郁療效仍進一步地臨床試驗驗證。

默認模式網絡（default mode network, DMN）也是一個值得關注的腦區。SIDDIQI 等[49-50]通過計算背側注意網絡與DMN在DLPFC腦區中的最大差異區域，使用聚類算法，以75%的z分數為閾值劃分團塊，找出團塊中的峰值坐標作為TMS刺激靶點。這種刺激方法可改善72%的蒙哥馬利抑郁評定量表分數且增加了DMN與sgACC 的功能連接強度。此外，有研究選取DLPFC中DMN中最強相關的腦區作為TMS刺激靶點，發現可顯著改善TRD患者的抑郁癥狀，但較為遺憾的是其定位精度較差，并非將刺激部位集中在某一坐標點，而是將腦區進行劃分，將刺激靶點置于劃分的亞區中，且樣本量較小[51]。以上研究提示我們，DMN可能也是定位可提高TMS抗抑郁療效刺激坐標的重要因素。但此類坐標暫未得到更多臨床試驗的驗證。

伏隔核（nucleus accumbens, NAcc）與DLPFC 的連通性也被認為與改善抑郁癥狀有關[52]。雖然關于NAcc 的TMS 研究并不多，但由于TMS 與深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）的作用機制相似，可以推測二者的有效靶點很可能在同一網絡[53]。而NAcc 作為DBS 的刺激靶點已被眾多研究證明十分有效[54]。因此，對NAcc-DLPFC 功能連接的進一步研究可能會揭示出更有效的TMS個體化靶點。

2.2.2 基于有效連接的定位

除功能連接外，IWABUCHI等[55]也嘗試通過格蘭杰因果關系檢驗計算有效連接來尋找TMS的最佳靶點。他們以右前島葉（right anterior insula, rAI）為種子點，計算在左側DLPFC中與rAI負影響最強的坐標，以此為TMS 刺激靶點對27 名TRD 患者進行治療。經1 個月的TMS 治療后，有63.64%的患者的漢密爾頓抑郁量表減分率超過50%，并且基線時rAI的腦血流量與TMS治療反應顯著相關。這也提示我們，rAI可能是開發TMS治療反應生物標記物的關鍵腦網絡節點。

總的來說，現有研究所探討的TMS刺激靶點坐標的計算方法各有不同，但基本是基于與情感相關的腦區與DLPFC 的連通性來計算的。然而，遺憾的是，目前仍缺乏相關大樣本臨床試驗對上述刺激靶點進行療效驗證。

2.3 基于任務態fMRI定位

基于靜息態MRI 計算坐標是目前較常用的個體化定位方法，此外，基于任務態MRI 計算的刺激靶點也被認為是可提高TMS抗抑郁療效的個體化定位。

NEACSIU等[56]以“goal priming”任務狀態下最活躍的腦區作為TMS刺激靶點，并觀察到在這種個體化的治療下，受試者的抑郁癥狀呈下降趨勢，海馬及右眶額葉皮質的活躍度增加，而這類神經變化與抑郁癥嚴重程度的改善直接相關。但不足的是，這項研究樣本量過小，只有5名單相抑郁的患者。ZHANG等[57]以任務相關的視覺皮層作為個體化刺激靶點，試驗組的應答率顯著高于對照組，并且可觀察到試驗組任務相關功能MRI 的改變與癥狀減輕相關。通過n-back 任務的動脈自旋標記圖像識別出左側DLPFC 的負峰值坐標，以此為TMS 刺激靶點，患者的抑郁癥狀得到顯著改善[24]。類似地，FAN 等[58]通過n-back 任務計算了抑郁癥患者任務期間左側DLPFC激活的團塊，以其最大峰值坐標作為TMS的刺激靶點，治療應答率為44%。此外，研究還發現在任務態下sgACC 與DLPFC 負相關的區域也可以作為TMS 刺激的臨床療效預測指標[59]。這一研究也說明了，無論大腦是在靜息狀態下或是在任務狀態下，sgACC 與DLPFC 的負功能連接都是一個值得關注的生物標志物。

然而，在任務態下進行定位靶點的研究較少且樣本不足，這可能是因為：（1）患者較難配合任務；（2）任務種類多，選擇困難。未來研究可從以下三方面切入做進一步探索：（1）尋找一種患者可耐受的任務來進行靶點的定位；（2）擴大此類研究的樣本量；（3）進行重復性實驗驗證基于任務態靶點的有效性。

3 基于MRI結構像的儀器輔助定位技術

除了計算刺激靶點的位置外，準確地在不同受試者中找到目標靶點的實際定位也是十分重要的一步。神經導航系統可通過MRI結構像配準，根據患者的頭皮、顱骨形狀，將相應的靶點投射至個體化的解剖定位上[23]。并且通過對線圈及受試者頭顱的實時監控，可以確保線圈在治療期間以恒定的方向和角度保持在目標靶點上。

神經導航系統是一項較為成熟的導航定位系統，相較于標準5 cm定位法來說，具有更好的抗抑郁療效，導航提供了在基于腦部解剖或功能的特定區域上精確定位線圈的可能性，并確保線圈在治療期間以恒定的方向和角度保持在該區域上，其可重復性、有效性及安全性也已被眾多臨床研究驗證過[5,48,51,60]。但由于其經濟及時間成本較高，神經導航系統在臨床上仍處于發展階段。

因此，有研究提出了神經導航系統的替代定位方法，如parcel 引導下的TMS（parcel guided TMS,pgTMS）定位左側DLPFC[51]。該方法基于MRI 結構像，將DLPFC 劃分為13 個不同的子區域（“parcels”），而不是為每個人計算個體化坐標，這減少了計算負擔，可能更適用于臨床。此外，BRIEND等[61]開發了一種名為“GeodesicSlicer”的定位工具。該工具通過受試者的結構MRI 圖像，創建出相應的3D 網格模型，然后將個性化的腦電10-20系統定位分區和皮層刺激目標投影到上面。通過計算投影刺激目標與個性化腦電10-20系統定位中最近的3個電極位置之間的距離來指導刺激靶點，這也是一種兼顧準確性和簡便性的定位方案。該方法無須使用神經導航系統即可使用，節約了經濟成本，但相較神經導航系統而言，它不能提供線圈實時角度，會降低刺激的準確性。

以上所述的輔助系統可使操作者快速、精準地定位到目標靶點，而在TMS 治療過程中，保持刺激線圈的放置位置對于提高TMS 療效也至關重要。傳統的固定重型刺激線圈的支架很難進行毫米精度的調整，同時，在長時間內手動調整線圈可能會導致操作員疲勞，定位精準度難以保證。機器人定位系統可將線圈固定在相對于受試者頭部的特定位置和方向，并可以自動調整線圈以適應受試者的移動[62]。然而，由于機器人的重新定位會有延時的缺陷，頻繁的頭部移動可能導致刺激部位定位出錯。故此方法適用于依從性較好的患者使用，可維持治療過程中的精準定位，提高療效。

總體而言，神經導航系統定位仍是其中最能準確定位的輔助儀器。在臨床實踐中受到經濟及時間成本的限制，可通過pgTMS 或GeodesicSlicer 等類似系統來減少計算量，代替神經導航系統定位。

4 總結與展望

在抑郁癥的治療中，TMS 是其中一種重要的手段，但現有研究所報道的療效不一，引起這種差異的原因可能是對于刺激靶點的定位不同。如今臨床上最為常用的是5 cm 法定位，因其花費的時間及財力較少，是一種較為方便的TMS 定位方法，但這種定位較為粗糙，并且由于頭顱大小、形狀的差異，5 cm 定位并不適用于每個人，繼而發展出了5.5 cm、腦電10-20系統定位、Beam F3等定位方法。此外，大量研究認為TMS通過改變腦功能來改善抑郁癥狀，基于腦功能影像尋找刺激靶點對于提高療效、降低個體化療效差異十分重要。雖然已有許多研究通過腦功能影像來確定TMS 個體化刺激靶點，但樣本量相對較小，且大多只與假刺激組進行了比較，未能直接與其他定位方法進行對比，因此仍需進一步研究來確定臨床實踐中更適用的個體化刺激靶點。

基于靜息態及任務態fMRI計算個體化靶點應成為未來研究的重點方向。未來可進一步擴大樣本量，比較不同定位方法的抗抑郁療效，并根據抑郁癥亞型、伴隨癥狀等特征來選擇最佳的TMS刺激靶點，進行重復性試驗驗證個體化靶點的有效性。此外，基于磁共振影像學的個體化靶點結合儀器進行精準定位有望最大可能地提高TMS療效，值得進一步探索。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張賓設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了廣東省科技計劃項目資助；羅昕起草和撰寫稿件，解釋本研究的數據。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。