MRI在抑郁癥軀體化癥狀患者中的研究進展

李汶玲，王琳，趙小菊

0 前言

抑郁癥是一種常見的神經精神障礙性疾病[1]，調查顯示[2]，世界上約3.8%的人口受到抑郁癥的影響，全球大約有2.8億的人患有抑郁癥。抑郁癥的終身患病率高達15%左右[3]，致殘率高，其中有15%～25%的抑郁癥患者死于自殺[4]，因此抑郁癥被世界衛生組織列為全球致殘的最主要單一因素；預計到2030 年將成為全球經濟負擔的第一大疾病[5]。抑郁癥的主要臨床表現為持續的心情低落、快感缺失，但大約66%的患者還會出現軀體化癥狀[6]。軀體化癥狀是指身體出現各種不適癥狀，而這些不適癥狀不能用現有的疾病過程來合理解釋[7]。研究發現軀體化癥狀可以作為精神疾病的表現而發生，它一般是無法解釋的，可以發生在身體的任何部位或任何系統，其中最常見的癥狀是疼痛、乏力、虛弱、頭暈、呼吸困難、心悸、胃腸道不適、感覺異常、耳鳴和性功能障礙[8]。一般患者就診時會選擇內科門診，因此極易發生漏診與誤診[9]，且有研究表明[10]伴有軀體化癥狀的抑郁癥患者預后往往較差。因此，了解抑郁癥軀體化癥狀的發病機制對疾病的診斷以及治療非常重要。隨著神經影像技術的逐漸發展，靜息態功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）已經廣泛應用于各個疾病中[11-12]，如抑郁癥、腦卒中、阿爾茨海默病等。本文就抑郁癥伴軀體化癥狀患者的腦結構與rs-fMRI 研究進展進行綜述，以期為疾病的預防、早期診斷和精準治療提供重要依據。

1 抑郁癥伴軀體化癥狀的腦結構研究

基于體素的形態學測量（voxel-based morphometry,VBM）是基于體素水平對全腦或局部腦結構的改變進行定量測量的一種常見方法[13]。它克服了常規核磁在測量腦形態學改變的局限性，目前該方法已經被廣泛應用于多種疾病腦結構的分析中[14-15]。在之前的研究中[16-17]普遍認為灰質變化往往與神經損傷相對應。VALET 等[18]采用VBM 的研究方法，發現在患有疼痛障礙的女性患者中前額葉、扣帶皮層和島葉皮層的灰質密度明顯減少。DELVECCHIO 等[19]采用VBM的研究方法，發現在軀體障礙的患者中下丘腦、左梭狀回、左額下回、左后扣帶回和右側杏仁核的灰質體積減小。之前的研究表明[20-21]，額葉皮質、島葉皮層、扣帶皮層在處理疼痛中起關鍵作用，并在情緒和情緒狀態對疼痛體驗的放大和加劇中發揮重要作用。這說明軀體化癥狀可能與疼痛處理過程和情緒調節系統相關的腦結構損傷有關。軀體化癥狀可以發生在各個系統、部位，其中大約30%～70%的患者都伴有胃腸道癥狀[22]，較嚴重的胃腸道癥狀往往抑郁較嚴重且預后較差[23]。LIU 等[24]采用VBM 的研究方法，發現在抑郁癥伴有胃腸道癥狀的患者中雙側額中回、中央前回、右側額上回的灰質體積降低，同時發現伴有胃腸道癥狀患者的抑郁嚴重程度更高。現有關于抑郁癥軀體化癥狀患者腦結構的研究中大多數研究都集中在灰質改變上，而對白質改變的研究較少。有研究表明[25-26]，腦白質連接灰質區域并攜帶神經元的沖動，腦白質的改變可能反映了與行為、認知和情緒異常相關的神經回路受損。ZHAO 等[27]用計算解剖工具箱（CAT12）分析全腦白質體積變化，發現抑郁癥軀體化癥狀患者右側額下回的白質體積顯著升高，左側下縱束的白質體積顯著降低。上述研究表明，采用不同的研究方法均發現抑郁癥軀體化癥狀患者的腦結構出現了異常。在之后的研究中可以結合更多的研究方法對抑郁癥軀體化癥狀患者腦結構變化進一步研究。

2 抑郁癥伴軀體化癥狀的腦功能研究

近年來，rs-fMRI 的研究方法已經從局部延伸至全腦的研究，可以分為功能分離與功能整合。功能分離主要反映局部腦區的腦功能活動，包括低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）、分數低頻振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）、局 部 一 致 性（regional homogeneity, ReHo）；功能整合主要反映局部腦區與其他腦區之間的相互作用，主要包括功能連接（functional connectivity, FC）、度中心性（degree centrality, DC）、獨立成分分析（independent com-ponent analysis, ICA）及基于圖論的復雜腦網絡分析。

2.1 抑郁癥伴軀體化癥狀的局部腦功能研究

ALFF 是通過體素的活動強度來反映腦區之間信號活動強度，升高則表明腦區自發功能活動增強[28]，降低則表明腦區自發活動減弱。fALFF 是在ALFF 基礎上對其標準化的分析方法，該方法能有效抑制非特定的噪聲分量，可以提高檢測的敏感度與特異度[29]。ReHo 是通過肯德爾一致性系數來衡量局部腦區某一體素與其鄰近體素時間序列的同步性，進而反映局部腦區的功能活動，ReHo 升高提示神經元活動時間上趨向于同步，降低提示神經元活動時間上趨向于無序[30]。

YAN等[31]采用ALFF的研究方法，發現抑郁癥伴軀體化癥狀的患者右側顳下回的ALFF 值增加，右側眶部額下回與左側丘腦的ALFF值減小。這說明右側眶部額下回和顳下回的異常活動可能是抑郁癥伴軀體化癥狀患者的神經機制。但是在該研究中沒有完全排除藥物對大腦活動的影響。LIU 等[32]納入的抑郁癥伴軀體化癥狀的患者均為首發且未經藥物治療，并采用ALFF 與ReHo 相結合的研究方法，研究發現抑郁癥軀體化癥狀患者中央前回、中央后回和中央旁回的ALFF 與ReHo 顯著降低，且上述腦區的ALFF 與ReHo 值與抑郁癥狀和軀體化癥狀的嚴重程度呈負相關，即抑郁癥狀和軀體化癥狀越嚴重，中央前回、中央后回和中央旁回的ALFF 和ReHo 值越低。OU 等[33]采用ReHo的研究方法納入首發未經治療的抑郁伴軀體化癥狀患者，發現患者的左側內側前額葉皮層及前扣帶皮層的ReHo 增加，采用支持向量機模型對上述腦區進行分析時，敏感度與特異度均大于70%，這說明左側內側前額葉皮層及前扣帶皮層中升高的ReHo 值可以作為區分抑郁癥軀體化癥狀患者與健康對照組的潛在標志物。XU 等[34]納入首發未經治療的抑郁癥軀體化癥狀患者，并依據中醫中的“陰陽理論”將患者分為陰型與陽型，研究發現無論抑郁癥軀體化癥狀患者的中醫分型為陽性或陰性，患者的腦區ALFF 均發現了差異，具體表現為左側頂下小葉的ALFF增加，左側舌回的ALFF降低。YAN等[35]納入伴有胃腸道癥狀的首發抑郁癥患者，采用ReHo 的研究方法，發現伴有胃腸道癥狀的抑郁癥患者與健康對照組相比右側頂下小葉、雙側補充運動區的ReHo增加，右側后扣帶皮層、雙側楔葉、左側枕中回的ReHo 降低。FU 等[36]對納入的首發未經治療的抑郁癥軀體化癥狀患者采用fALFF的研究方法，發現患者右側額上回及額中回的fALFF 增高，內側前額葉皮層的fALFF降低。在之前的一項研究中[37]，也在抑郁癥軀體化癥狀患者中發現了內側前額葉皮層的異常活動。在上述存在異常活動的腦區中內側前額葉皮層、后扣帶皮層、頂下小葉是默認模式網絡（default-mode network, DMN）的核心區域。DMN 是互連的并且在解剖學上定義的大腦區域集，主要負責代表自我參照、情緒處理、記憶、自發認知和意識方面的大腦基線狀態[38]。因此，DMN 的異常活動可能是抑郁癥伴軀體化癥狀的重要發病機制。研究表明，抑郁癥的女性患者多于男性患者[39]，造成這種差異的原因可能是女性有特殊的生理及心理特征。YAO 等[40]利用ALFF 研究男性與女性抑郁癥患者之間腦區的活動差異，發現男性抑郁癥患者左側中央后回和右側顳上回的ALFF值增高，左側顳上回和左側額上回的ALFF 值降低。GENG等[41]采用ReHo研究男性與女性抑郁癥伴軀體化癥狀患者之間的差異腦區，發現女性患者的右側顳上回的ReHo 增加，右側額中回的ReHo 降低；男性患者左側額下回三角部ReHo 增加。張小柳等[42]采用ALFF與ReHo相結合的方法研究女性抑郁癥伴軀體化癥狀患者腦區的異常活動，發現患者左側前扣帶回及右側梭狀回的ReHo增高，右側楔前葉、左側額中回及左側枕中回ReHo 降低；在左側內側前額葉皮層,和左側額中回的ALFF 值增大，而在右側殼核及右側顳下回的ALFF值降低。上述研究表明性別差異效應導致的腦區異常活動對抑郁癥軀體化癥狀的發病機制復雜化起著不可忽視的作用，而這種差異性也可以用于解釋男女在發病率上的差異。

2.2 抑郁癥伴軀體化癥狀的全腦功能研究

功能連接（functional connectivity, FC）是先將一個或多個腦區作為感興趣區（region of interest, ROI），探索其與其他ROI 或全腦體素時間序列之間的相關性[43]。體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）通過計算大腦一側半球某一體素與對側半球對應體素之間的功能連接強度來衡量兩半球之間的同步性[44]。

DING 等[45]以小腦為ROI，發現抑郁癥軀體化癥狀患者小腦與DMN 之間的FC 增加，采用支持向量機模型進行驗證時均發現較好的敏感度與特異度。之前的一項研究[46]也發現了類似的結果。LIU 等[47]采用VMHC 的研究方法，發現抑郁癥軀體化癥狀患者包括額中回、楔前葉、頂下小葉和后扣帶皮層在內的DMN有顯著的不同。在上面關于抑郁癥軀體化癥狀患者全腦功能的研究中ROI 的選擇是基于文獻進行的。YAN 等[48]進行ALFF 分析，然后以ALFF 顯著變化的腦區為ROI，發現患者右側眶部額下回與左側頂下小葉之間的FC 降低。XU 等[34]也以ALFF 顯著差異腦區為ROI，發現陰型抑郁癥伴軀體化癥狀患者左側頂上回與左側頂下小葉之間的FC降低；陽性抑郁癥伴軀體化癥狀患者左側頂下小葉與角回之間的FC增加，右側顳中回與右側舌回與梭狀回之間的FC降低。DU等[49]研究發現抑郁軀體化癥狀患者右側楔前葉的DC顯著降低并以此區域為ROI，發現右側楔前葉與DMN 之間的FC增加，與執行控制網絡和顯著網絡之間的FC降低。在上面的研究中抑郁癥軀體化癥狀患者均發現了DMN 與其他腦區之間的連接性變化。進一步說明了DMN 的異常活動是抑郁癥軀體化癥狀患者的重要神經機制。

YU 等[50]以扣帶回為ROI，發現抑郁癥軀體化癥狀患者扣帶回與右側中央后回與右側顳上回之間的FC降低且與軀體化癥狀量表之間呈負相關，即差異腦區之間的連接性越低，患者的軀體癥狀越嚴重。在之前的一項研究中[51]也得出了相似的結論。之前的研究[52-53]表明扣帶回接收來自顳葉的信息與情緒的加工和軀體化癥狀的產生有關，故抑郁癥軀體化癥狀患者的神經機制可能與扣帶回與顳上回之間的連接性異常有關。ZU 等[54]以杏仁核為ROI，研究發現抑郁癥軀體化癥狀患者杏仁核與腦島和顳上回之間的FC 降低，且杏仁核與腦島之間的FC 與體化癥狀量表之間呈負相關。ZHANG 等[55]以腦島為種子點，發現腦島與右側眶額葉皮層之間的FC 降低，且與軀體化癥狀量表之間呈負相關。之前的研究[56]表明腦島參與了情緒和軀體癥狀的處理。上述研究中發現了腦島與其他腦區之間FC 的異常，故抑郁癥軀體化癥狀患者的神經機制可能與腦島的異常活動有關。上述研究表明較弱的連接性往往與較重的軀體化癥狀相關，這為日后減輕患者軀體化癥狀從而改善預后提供了新的治療思路。

3 小結與展望

抑郁癥軀體化癥狀的發病機制是復雜多樣的。本文綜述了抑郁癥軀體化癥狀現有的MRI研究，研究表明該疾病的腦結構及腦功能的變化涉及包括DMN在內的多個腦區，這些改變可以作為診斷與評估治療效果的影像學標志物。然而，無論是腦結構還是腦功能的研究結果均不完全一致，其可能的原因首先是研究方法、藥物及疾病的嚴重程度存在差異，其次樣本量過小也會對研究結果產生影響。在今后的研究中應擴大樣本量并排除其他因素，以更好地了解疾病的神經機制從而為臨床精準治療提供更多的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王琳設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了甘肅省中西醫結合腫瘤臨床醫學研究中心2021 年開發基金的資助；李汶玲起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；趙小菊獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。