MRI評估結直腸癌肝轉移瘤化療療效的研究進展

李彥瑤，賀業新

0 前言

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是世界上第三位最常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的主要原因[1]。肝轉移是CRC最常見的遠處轉移，與不良預后密切相關。結直腸癌肝轉移瘤（colorectal liver metastasis, CRLM）根治性切除是改善患者預后的首選治療方法。然而，只有不足20%的患者適合進行直接手術切除；對于其他患者，全身化療是首選的治療方法[2-5]。全身化療有助于最初不可切除病灶的切除，有助于降低肝臟轉移瘤切除后復發的風險，并提高不可切除肝轉移瘤患者的生存率[6-8]。但是，化療會對肝臟產生多種副作用，這些副作用與復發率和死亡率相關[9-11]。因此，考慮到化療的肝毒性，早期評估化療反應對制訂個體化治療方案及減少肝損傷具有重要意義。

傳統上，使用實體瘤臨床療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,RECIST）來評估腫瘤對化療的反應[7,12]，它是通過在影像圖像上觀察并測量腫瘤的數量和大小變化，結合臨床腫瘤標志物水平來評估化療反應，然而，僅僅依靠腫瘤數量和大小的變化來確定化療反應可能不夠準確，因為微環境中的功能變化發生在腫瘤體積變化之前[13-15]。后來，RUBBIA-BRANDT 等[16]首次引入了關于CRLM 的腫瘤退縮分級（tumor regression grade, TRG）系統，在組織學的基礎上，主要依據鏡下殘余腫瘤細胞和纖維化的比例進行分級，以評估CRLM 患者對不同類型新輔助化療方案的組織學反應程度。TRG 基于組織學基礎比RECIST 能更準確地反映化療效果，然而TRG 是一種侵入性的評估方法，會對患者產生創傷。近年來，出現了一些基于MRI的非侵入性半定量及定量評估化療反應方法，包括常規MRI、功 能MRI（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、影像組學及生物標志物等，它們解決了上面兩種方法的不足，可以為臨床醫生提供更早期的預測信息及更簡便的預測方法，也避免了對患者的損傷，但是這些方法獲得影像圖像后還需要通過后處理才能得到結果，且研究還不太成熟，所以目前還未廣泛應用于臨床。本文就不同MRI 技術預測CRLM 化療反應方法的研究現狀進行綜述，對已有方法的優劣進行整合并提出自己的觀點，希望通過本綜述給臨床醫生制訂個體化治療方案提供可靠依據，給研究者們提供新的研究思路。

1 常規MRI

常規MRI 中常用的評估CRLM 化療療效的方法有RECIST 和釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強MRI。RECIST是基于腫瘤數量和大小的變化，從放射學角度評估腫瘤的化療反應。然而，腫瘤數量和大小的變化受化療方案等多種因素的影響，因此可以通過測量Gd-EOB-DTPA 增強前后腫瘤的信號強度變化來評估化療反應。

Gd-EOB-DTPA 是一種肝細胞特異性對比劑，在人體內約50%被肝細胞攝取并通過膽道系統排泄[12,17-18]。在注射對比劑后約15-20 min，膽道顯影進入肝膽特異期（hepatobiliary phase, HBP），此期提供了極好的肝臟對比度，提高了病灶的檢出率[19-21]。Gd-EOB-DTPA增強MRI正越來越多地被用于CRLM的診斷、手術計劃制訂和化療后評估[22]。CRLM對化療的病理反應主要表現為過度纖維化，纖維化區域或壞死區域在增強MRI 中可能表現為延遲增強或緩慢消退[8]。通過測量延遲成像的腫瘤信號強度來反映化療后的腫瘤纖維化或壞死，以評估化療反應。MUADDI等[23]研究認為使用Gd-EOB-DTPA增強MRI是評估化療后CRLM的首選成像方式。HOSSEINI-NIK等[8]基于Gd-EOB-DTPA增強MRI測量了腫瘤的標準化相對增強和相對信號強度差，結果表明病理完全緩解組的相對信號強度差顯著低于非完全緩解組，敏感度為70%，特異度為83%。WANG等[21]研究表明，Gd-EOB-DTPA增強MRI中肝膽期邊緣增強和目標病灶中心部分與目標病變周圍正常肝實質的平均信號強度值的比值較低時，組合模型受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.712，轉移病灶顯示出對化療的良好反應，是早期評估CRLM 患者化療反應的有用指標。綜上所述，Gd-EOB-DTPA作為一種具有細胞外和肝細胞特異性的對比劑，對小病灶的檢出率高，通過對肝膽特異期病灶信號強度的測量，在CRLM的診斷及評估術前化療反應方面具有良好的應用前景。另外，有研究表明[24]，化療會導致肝臟脂肪變性增加，是否可以通過在同反相位上測量化療前后病灶的脂肪分數變化來評估化療反應，可能作為今后的一個研究方向。

2 fMRI

2.1 擴散加權成像

擴散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）是通過檢測活體組織中水分子的擴散運動來反映組織微觀結構的變化。通過DWI獲得的表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）用于描述水分子的擴散運動速度，它與分子黏度、主動轉運機制、微血管循環、膜通透性以及細胞結構密切相關[5,24]。研究表明，ADC值在多種惡性腫瘤中都可以作為預測化療反應的良好指標[7,25-27]。有效化療后，早期就能發現病變的ADC值增高[25]。BORASCHI等[6]將CRLM新輔助化療前和后的ADC值（preADC和postADC）及其差值（ΔADC）與組織學TRG 相關聯，表明postADC、ΔADC 和TRG 分級具有一致性，可作為評估CRLM 患者術前化療后腫瘤治療反應的可靠指標。ZHU 等[4]將RECIST 標準與平均ADC 值在預測接受貝伐單抗治療的CRLM 患者的預后價值方面進行比較，發現治療后平均ADC 值能準確反映治療效果和預測生存期（AUC為0.793），優于RECIST標準。另有研究表明，治療前ADC 直方圖分析也可以作為惡性腫瘤患者放化療反應的有用預測指標[28-29]。LIANG 等[30]研究表明，ADC 直方圖參數的平均值和百分位數在反應組中顯著降低，可以用于識別對化療反應良好的患者，其中第99 百分位數在預測化療反應方面具有最高的診斷性能，AUC 為0.82，敏感度為93.3%。綜上，ADC 值作為一種無創性的指標，可以反映腫瘤接受化療后早期的結構及功能變化信息，早于腫瘤大小的變化，而早期預測治療反應有助于優化治療方案以保證患者最好的療效，因此它與組織學TRG分級和僅基于大小變化的RECIST 標準相比，在評估化療反應和準確預測生存方面顯示出巨大的潛力。但由于ADC 值僅反映水分子的自由擴散程度，而組織的微循環灌注會影響信號強度的變化，使測得的ADC值不夠準確，因此，學者們提出了基于雙指數模型的DWI，用來彌補這一不足。

2.2 體素內不相干運動成像和擴散峰度成像

體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像使用雙指數模型區分水分子的擴散和組織的微循環灌注并獲得參數，包括擴散參數（真擴散系數D）和灌注參數（假擴散系數D*、灌注分數f）[31]。D 值反映了水分子的純擴散運動，D*值反映了毛細血管網中微循環灌注的相關擴散運動，f 值反映了微循環灌注相關擴散占總擴散的比例。一些研究[32-33]表明，IVIM 成像的功能參數在反映CRLM 的病理特征及其化療反應方面具有重要意義。WU 等[15]研究表明，f 值和D 值可以有效評估CRLM 患者的治療效果，有效治療后，f 值顯著降低，D 值顯著升高，AUC 分別為0.797、0.722；治療前f 值有助于預測患者的治療反應。CHIARADIA 等[32]認為D 值和ADC 值與化療后腫瘤壞死程度相關。ZHANG等[5]研究表明有效治療后D 值增加（AUC 為0.832），可作為反映CRLM 有效治療的指標。擴散峰度成像（diffffusion kurtosis imaging, DKI）可以反映生物組織中水分子的非高斯擴散特性，可以提供具有高b值的組織異質性和其他微觀結構信息[34]。DKI 的參數較多，腹部研究常用的參數是平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）和平均擴散率（mean diffusion, MD），MK是組織沿空間各方向擴散峰度的平均值，MD 是經過非高斯水擴散校正過的ADC值[35]。DKI在描述組織微觀結構方面優于DWI，逐漸用于腹部疾病的研究[36-37]。ZHANG 等[5]研究發現治療前高MK 值（AUC 為0.787）和低MD（AUC 為0.819）值與CRLM 的良好治療反應相關，這表明DKI 參數在預測CRLM的化療反應方面可能具有重要價值。IVIM和DKI都是以水分子運動非高斯分布為理論基礎，在顯示組織微循環灌注方面優于傳統的DWI，DKI 可以量化水分子偏離高斯分布的程度，它們能更準確和真實地反映腫瘤內部的病理生理變化。越來越多的研究將IVIM 應用于肝臟腫瘤的研究，但在預測化療療效方面的研究較少，關于DKI的研究目前主要還是應用于神經系統，因此，IVIM 和DKI 在預測肝臟轉移瘤化療療效方面的價值有待進一步挖掘。

3 影像組學與生物標志物

影像組學是從醫學影像圖像中高通量獲取定量圖像特征并將其轉換為可挖掘數據以進行分析的一種非侵入性影像學分析工具，用于包括CRLM 在內的各種腫瘤的疾病分期、組織學分級、治療反應和生存預測[38-41]。MA等[42]構建了基于MRI影像組學和臨床參數的預測模型評估CRLM 患者的化療反應，結果表明包含影像組學評分、糖類抗原199和臨床分期的影像組學臨床諾模圖（AUC 為0.809）比基于MRI 的影像組學模型在預測CRLM 患者的化療反應方面更有效，該影像組學臨床諾模圖可以有效區分治療有反應組患者和無反應組患者。申洋等[43]通過分析同時性CRLM患者的T2WI、DWI 及增強門脈期圖像，提取影像組學特征來預測化療療效，結果表明單獨MRI 序列中DWI預測效能好（AUC為0.649），而結合三個序列的影像組學預測效能更好（AUC為0.739）。影像組學雖然更能反映放射影像中病灶的細微結構變化，但由于繪制感興趣區和圖像分割的方法以及數據集大小的變化等影響，其也存在不穩定性。隨著深度學習的應用，它在識別和分割小病灶方面優于影像組學，因此，可以將影像組學與深度學習相結合，來提高預測準確性。目前報道的影像組學研究大多基于CT圖像，基于MRI圖像的影像組學還需要今后進一步研究。

隨著對CRLM 研究的深入，越來越多的相關生物標志物被揭示，包括腫瘤標志物和基因標志物[44-45]。ALI GüLTEKIN 等[46]首次研究了用ADC 值確定CRLM 患者的KRAS基因突變狀態，發現與野生型相比KRAS基因突變型的CRLM患者ADC值顯著降低。GRANATA等[47]認為DKI參數MK和MD可以用來檢測CRLM患者的KRAS基因突變，MK 的敏感度為72%，特異度為85%，MD 的敏感度為84%，特異度為73%。也有研究[48]認為可以用影像組學來預測基因突變，但大多都基于CT影像特征，基于MRI 影像特征的研究較少。KRAS 和BRAF 等基因突變與CRLM 患者的臨床預后不良相關[49-52]。TOSI 等[49]研究發現，KRAS 基因突變與CRLM 全肝切除術患者的總生存期和無復發生存期呈負相關，BRAF基因突變與總生存期呈負相關。綜上所述，MRI 參數及影像組學可以預測CRLM患者的基因突變類型，而基因突變類型又與預后緊密相關。我們猜測基因突變類型可能與化療反應也存在一定的相關性。因此，未來可以用基于MRI 的影像組學或MRI 與基因標志物結合來預測CRLM患者的化療療效。另有研究[53-56]表明，腫瘤標志物如循環腫瘤DNA可以預測CRLM患者的化療療效，目前還沒有把腫瘤標志物與MRI結合來預測療效的相關研究，可以作為今后的一個研究方向。

4 小結與展望

與RECIST 相比，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 可以反映腫瘤內部的纖維化及壞死程度，與TRG 分級相比，fMRI 和基于MRI 的影像組學可以無創性地評估化療療效，避免了患者的損傷。DWI 基于高斯分布反映水分子的自由擴散程度，獲得的ADC值可以反映組織的微觀結構，但由于受化療藥物種類等多種因素的影響并不準確。因此出現了基于非高斯分布的IVIM和DKI，它們在DWI 的基礎上考慮了組織微循環灌注的影響，能夠更準確地反映組織的細微結構變化，在預測CRLM 患者化療療效方面更準確，但它們獲得影像圖像后還需要通過后處理才能得到數據，所以還沒有廣泛應用于臨床。影像組學作為一種非侵入性的方法，在評估療效方面有重要的應用價值，但目前的研究都是單中心的回顧性研究，樣本量較少，且基于MRI 的影像組學研究較少。生物標志物作為近年來的研究熱點，大多用來預測CRLM患者的生存期，還沒有將它與MRI 聯合預測療效的相關研究。在大數據時代背景下，隨著各種技術的發展，期望研究者們可以開發出一體化全自動的圖像處理分析軟件增加研究的可重復性，并將影像組學、生物標志物和MRI 相結合，進一步探索更精確的適合廣泛應用于臨床的預測療效的方法，為臨床的診療工作提供更早期、更可靠的理論依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：賀業新、李彥瑤均參與文章的構思和設計，起草論文或參與論文重要內容的修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。