磁共振彈性成像在腎臟和前列腺疾病中的應用與進展

楊姣，吳慧，高凱華，胡鶴，張瞳

0 前言

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography,MRE）是一項能夠在體內量化組織機械特征（即組織硬度和黏度）的全新功能MRI技術。自1995年MRE技術提出以來，MRE 在肝臟[1-3]、大腦[4-5]、胰腺[6-7]、乳腺[8-9]、子宮[10]、腸道[11]等部位的無創性量化評估組織機械特征方面進行了廣泛應用，其中，在肝臟纖維化上的應用最為成熟。

近年來，許多研究者[12-13]應用MRE進行腎纖維化無創評估，結果表明MRE在腎臟疾病的早期診斷以及腎功能障礙監測方面具有巨大潛力，研究主要針對自體腎臟中的慢性腎臟病（chronic kidney diseases,CKD）和同種異體移植腎。前列腺MRE 也是近年來一大新的研究課題。泌尿科醫生通過直腸指診（digital rectal examination, DRE）可以定性評估前列腺的硬度并從良性組織中檢測前列腺癌（prostate cancer, PCa）。因此，DRE 是臨床實踐中最常用的PCa 篩查方法之一。然而，DRE 依賴醫生的主觀經驗和技能，且醫生不能手動觸診整個前列腺。現有的文獻[14]表明前列腺MRE 可作為一種“影像觸診”方法應用于PCa的篩查、診斷，它打破了幾個世紀以來臨床觸診的主觀性以及可觸診范圍的有限性。目前對于MRE 在腎臟和前列腺部位的應用研究及認識存在不足，一定程度上可能會限制該技術在相關領域的推廣應用。本文就MRE 的原理以及其在腎臟疾病和前列腺疾病的臨床應用進行綜述，讓讀者了解MRE 技術在以上領域的應用研究現狀，為后期MRE在相關領域的研究和發展提供參考。

1 MRE的成像原理

MRE 是一項基于相位對比的磁共振技術。首先，MRE 通過體外或體內激發裝置對目標組織施加連續、動態的機械剪切波，使得目標組織產生微小形變和納米級的位移。然后，利用磁共振脈沖序列捕獲組織中質點的相位分布信息，得到動態剪切波傳播的相位圖和波形圖。最后，通過彈性成像軟件對波形圖進行反演算法生成全振幅和全定量彩色編碼彈性圖[14-15]。MRE成像的過程可以歸納如下：（1）組織中產生剪切波；（2）創建剪切波傳播的MR圖像；（3）后處理剪切波圖像，獲得量化組織力學特性的彈性圖。通過選擇圖中的任意感興趣區（region of interest,ROI），可以獲得該區域的彈性值，即硬度值（以kPa為單位），以定量評估組織硬度屬性。

采集相位信息的脈沖序列有許多，包括帶/不帶回波平面成像（echo planar imaging, EPI）的梯度回波（gradient recalled echo, GRE）、帶/不帶EPI的自旋回波（spin echo, SE）、平衡穩態自由進動（steady-state free precession, SSFP）以及螺旋序列[16-19]。目前臨床上最常使用的是傳統二維GRE序列。與GRE 相比，SE-EPI 具有掃描時間短，降低運動偽影的優點[17]。研究表明三維成像提供比二維更高的信噪比（signal to noise ratio, SNR）以及空間分辨率，盡管三維掃描時間更長[15]。隨著技術的進步，結合SE-EPI的三維MRE將會成為MRE研究的主要成像序列。

2 MRE在腎臟中的應用

2.1 CKD

CKD 是繼心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤等疾病之外，又一嚴重危害人類健康的疾病，它以腎功能逐漸喪失為特征[20]。研究顯示纖維化是CKD 腎損傷的主要表現，且是疾病進展的關鍵驅動因素[21-22]，因此準確診斷腎纖維化對于CKD 的早期診斷和治療至關重要。

臨床上，腎活檢是腎纖維化評估的最準確方法，然而，它是一種具有并發癥和禁忌證的侵入性手術，而且容易因取樣的腎實質＜1%而出現取樣錯誤。因此，開發無創評估腎纖維化的方法至關重要。多項研究顯示[23-27]，腎MRE 的硬度參數與腎纖維化存在相關性，MRE可用于CKD的早期診斷與腎功能的評估。

GüVEN 等[23]一項前瞻性研究納入了34 例患有慢性腎小球腎炎的患者（膜性腎病12例，局灶節段性腎小球硬化10 例，AA 淀粉樣變性5 例，IgA 腎病4 例，其余3例為膜增生性腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化合并IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化合并Alport綜合征），研究分別對每位患者的左腎進行了MRE 采集和病理活檢，結果發現26 例患者的腎小管間質纖維化程度低于25%，6 例患者的腎小管間質纖維化程度為25%至50%，2 例患者的腎小管間質纖維化程度高于50%，它們相對應的平均腎髓質硬度分別為5.17、3.66、2.99 kPa，腎臟MRE硬度值與腎小管間質纖維化嚴重程度呈顯著負相關，即MRE硬度測量值越低，腎臟纖維化越嚴重，這一結果與ZHANG 等[24]的報道結果相似，該報道稱CKD 患者的腎臟MRE 硬度值與細胞外基質體積呈負相關。我們知道，細胞外基質（主要由膠原蛋白組成）的過度積累是組織纖維化的主要因素[21]。BROWN等[25]對30例0～5期CKD糖尿病患者和13例非CKD的健康對照個體行MRE檢查，結果顯示MRE測量的腎組織硬度參數——腎皮質剪切剛度可用于區分CKD 患者和健康個體，所有分期CKD 患者的腎皮質剪切剛度在90 Hz 下都顯著低于健康對照個體，差異具有統計學意義，這同MRE硬度值與腎纖維化的負相關一致。LANG 等[26]和MARTICORENA 等[27]使用MRE 的另一個硬度參數——剪切波速度（shear wave speed, SWS）檢測IgA腎病、狼瘡腎炎（lupus nephritis,LC）的研究也證實了CKD患者的腎硬度值低于健康對照個體的腎硬度值。MRE可作為CKD的有效診斷工具，而且兩項研究都發現MRE在診斷CKD方面提供了比彌散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和血氧水平依賴性（blood oxygen level-dependent,BOLD）成像更高的診斷準確性。 除此之外，MARTICORENA等團隊還發現腎功能正常的CKD患者首先出現腎髓質MRE硬度特性改變，當患者腎功能受損時，MRE組織特性改變可累及到腎皮質，而且隨著CKD腎功能的惡化，腎MRE 硬度值逐漸降低，腎臟硬度值對腎功能變化的敏感性可以幫助臨床醫生對CKD 患者進行風險分層并監測疾病進展。

然而，值得我們注意的是，MRE硬度值與CKD腎纖維化的負相關性與MRE 無創評估肝臟疾病纖維化的報告結果截然不同[28-29]，而且也是一個相當違反直覺的發現。一種解釋可能是腎臟功能惡化時，腎臟的低血流灌注引發的腎軟化掩蓋了纖維化相關的高硬度，正如HAN 等[30]研究團隊發現CKD 患者的平均腎臟硬度值隨CKD 分期的增加顯著增加，但在CKD 5 期有所下降，他們使用MRE 對5 例健康志愿者和25 例CKD患者腎實質硬度進行評估，結果發現，CKD 患者的中位腎臟硬度值顯著高于健康志愿者（5.10 kPa vs.4.35 kPa），這與前述MRE 硬度值與腎纖維化的負相關性研究結果相反。

綜上所述，腎臟MRE硬度參數可以作為一種有效的臨床指標用于CKD 的早期診斷以及隨訪期間腎功能的監測，但目前研究結論還不一致，需要更多大規模、前瞻性、多中心研究進行驗證。

2.2 移植腎

除了自體腎外，MRE 也被應用到同種異體移植腎的研究。腎移植是治療終末期腎病最有效的方法。盡管在過去20年中腎同種異體移植物的短期存活率有所改善（1 年存活率＞90%），但5 年和10 年的低存活結果仍然是一個重要的臨床問題[31-32]。檢測同種異體移植腎受者的腎功能對于確保同種異體移植腎的存活至關重要。

MARTICORENA等[33]團隊采用多頻MRE（multifrequency MRE, MMRE）對22 例腎移植接受者（kidney transplant recipients, KTRs）的同種異體移植腎和11例健康對照者的自體腎臟的硬度進行測量比較，其中KTRs被分為2組，一組具有正常的移植腎功能（15個腎），一組移植腎功能不全（12個腎），由于腎臟硬度的不均勻性，研究者采用了兩種ROI勾畫方案，研究發現無論使用何種ROI勾畫方法，正常腎功能組中的腎組織硬度參數——平均復剪切模量（|G*|）值均高于腎功能不全組和健康對照組，并提出7.04 kPa 的|G*|截斷值可用于KTRs 腎功能障礙的診斷，其敏感度、特異度分別為83.33%、86.67%，且受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）值為0.9278（95%置信區間為0.83～1.00），這表明MRE可作為同種異體移植腎腎功能障礙的診斷工具。SHATIL等[34]研究發現，較高的腎臟MRE硬度值與同種異體移植腎腎功能隨著時間的推移更快下降有關。MRE對同種異體移植腎腎功能障礙的早期診斷與預測可以幫助臨床醫生早期啟動或調整治療以提高長期療效和腎移植存活率。

感染是腎移植后的主要并發癥，也是腎移植受者死亡率高的一大原因。MARTICORENA 等[35]的另一項研究利用MMRE 縱向評估感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的KTRs 在接受直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）治療后肝臟和移植腎的機械特征變化，研究對15 例感染HCV 的KTRs 使用DAAs（達卡他韋和索非布韋）治療3 個月，并在基線、治療結束以及治療結束后3 個月和12 個月進行監測，結果發現DAAs 治療后肝臟硬度（參數SWS）和流動性（參數φ）降低、腎臟硬度和流動性增加，流動性（參數φ）與組織黏度相關，組織黏度越低，流動性越好。治療后移植腎機械特征參數SWS 和φ 的增加，提示該器官的機械結構和功能都得到了恢復，這與之前報道的腎功能受損時硬度降低、腎灌注減少一致[27,30]。MRE 參數有望成為同種異體移植腎治療療效監測的“生物指標”。

與自體腎相同，纖維化也是同種異體移植腎損傷的主要原因。KIRPALANI 等[36]團隊使用MRE 首創性評估了同種異體移植腎纖維化，結果顯示MRE衍生的全腎硬度值與活檢衍生的Banff 纖維化評分呈正相關（Spearman rho=0.67；P＜0.01），在一個病例報告中也發現了這種正相關性，該病例報告顯示了對一例組織學纖維化進展的移植腎患者的MRE 衍生硬度的兩次評估[37]。然而，最新的一項研究結果與此相矛盾。CHAUVEAU 等[38]使用半定量Banff ci 評分、病理學家的視覺定量評估和計算機輔助定量評估三種方法對腎間質纖維化進行評估，將移植腎硬度值與纖維化進行相關性分析，結果發現無論是僅考慮活檢部位還是考慮到整個同種異體移植腎，MRE 衍生的平均硬度值與腎臟半定量或定量間質纖維化評估都無顯著相關性；該研究是迄今為止評估MRE衍生的硬度值是否可作為移植腎間質纖維化評估指標的最大隊列。研究結果的差異性可能是除了纖維化外，測量的腎臟硬度值還受MRE的磁場強度、頻率以及腎臟水合狀態和患者體重指數等混雜因素的影響[39-41]。未來，針對腎臟MRE的掃描有必要制訂標準的患者準備方案及成像方案，從而得出更具有外推性的結論。

2.3 腎腫瘤

PREZZI等[42]團隊對5例嗜酸細胞瘤患者和11例透明細胞腎細胞癌（clear-cell renal cell carcinomas,ccRCC）患者進行了T2 加權、動態對比增強 （dynamic contrast-enhanced, DCE）、DWI 以及MRE 檢查，結果發現MRE硬度和黏度參數是最強的成像鑒別器，與嗜酸細胞瘤相比，ccRCC顯示出顯著較高的SWS和較低的剪切衰減（參數α）（0.92 m/s vs.0.77 m/s, 0.066 mm vs.0.087 mm）。較高的參數SWS，對應較高的硬度，而較低的參數α，對應較低的黏度，這與惡性腫瘤通過細胞外基質中的膠原蛋白沉積增加硬度以及改變的血管引起的間質壓力水平升高的證據一致[43-44]。這表明MRE可用于腎臟良惡性腫瘤的鑒別。目前MRE在腎腫瘤疾病的應用尚少，仍需進一步探索研究。

3 MRE在前列腺中的應用

由于細胞密度增加、微血管化、腺體結構的破壞以及隨后的組織修復，PCa 組織顯示出比正常前列腺組織更高的硬度特性[45]。REITER 等[46]在9.4 T MRI掃描儀中，對14 例PCa 患者的新鮮前列腺切除標本進行MRE 檢查，數據顯示對于整個隊列，腫瘤組織和健康組織的平均硬度分別為（10.84±4.65）kPa 和（5.44±4.40）kPa（P≤0.001），10.67 kPa的MRE硬度截止值可用于PCa 的診斷，診斷性能AUC 值為0.81，這表明MRE 是一種非常有前途的診斷PCa 的成像技術。多參數磁共振成像（multiparametric MRI,mp-MRI）是目前PCa 檢測的主要影像成像技術[47]，然而，它存在觀察者間變異性和低特異性兩大限制[48-49]。觀察者間變異性主要源于讀者主觀性，MRE作為一種定量的MR 技術可以彌補這一局限性。REITER 等[46]研究發現MRE 對PCa 的診斷特異性為79%，與AHMED 等[49]最近的體內mpMRI 研究相比，特異性增加近2倍（41%對79%）。同時，一項研究[50]發現將MRE 添加到mpMRI 中可將PCa 的診斷特異性提高到95%。因此，MRE 可能有望改進前列腺報告和數據系統2.1版（PI-RADS v2.1）指南。

MRE 的高特異性有利于良性前列腺疾病與PCa 的鑒別。LI等[50]一項前瞻性研究對208例受試者[PCa患者73 例，前列腺增生（benign prostatic hyperplasia,BPH）患者53 例，前列腺炎（chronic prostatitis,CP）患 者29 例，健 康 對 照 者（healthy controls,HCs）53 例）]進行MMRE 檢查，結果發現與良性前列腺病變和健康對照者相比，PCa 患者顯示出更高的SWS和φ（PCa＞BPH/CP＞HCs）；聯合SWS+φ 區別外周區PCa 與CP 的準確性達到94%，區別過渡區PCa 與BPH的準確性達到91%，兩者在臨床鑒別診斷中都具有挑戰性。該研究還發現，在HCs中，MRE參數圖揭示了前列腺過渡區組織硬度特性和流動性的年齡依賴性，但外周區沒有。隨著年齡的增長，不同前列腺區域硬度值和黏度值可能反映了分子、細胞和灌注水平的生理變化。據報道，這種變化發生在50 歲以上的個體中，并且在過渡區比在外周區中更為明顯[51]。這一發現與臨床實踐相關，因此，需要為年齡組和前列腺亞區域建立參考值。

DENG 等[52]一項納入35 例患者（PCa 患者13 例，CP患者10 例，BPH 患者12 例）的多頻高分辨MRE 研究得出與LI等[50]相似的結論，結果表明PCa的高硬度值可以將其與良性前列腺疾病區分開來，尤其是在高頻率MRE 中，這是因為MRE 的空間分辨率隨著剪切波頻率的增加而提高。研究發現在更高頻率下生成的MRE 圖像可以更好地定位較小的PCa 病變，隨著MRE頻率的增加，PCa 的診斷準確性也增加。這表明高頻率MRE 可能更有利于PCa 的檢出與鑒別。由于不同頻率下測量的前列腺硬度值不同，未來需要在選擇統一成像標準的前提下，進行更多大規模研究來驗證這一結論。

Gleason 評分作為一種PCa 風險分層的評價標準在之前的3.0 T MRE研究[53]中被發現與PCa硬度呈明顯正相關（r=0.913，P＜0.01）。HU 等[54]一項納入49 例患者的研究，探索了MRE 硬度與PCa 淋巴結轉移（lymph node metastasis, LNM）程度的關系，發現PCa MRE 硬度值和最大直徑是預測PCa LNM的獨立預測因子，結合這兩個MRI 發現來預測LNM 可獲得高預測敏感度、特異度及準確度，分別為100.0%、91.9%、98.2%。由此得出，MRE 在PCa 術前風險評估方面具有重要的研究價值和臨床應用價值。

MRE 技術提供的腫瘤機械信息有助于我們在mpMRI基礎上更好、多方位地認識前列腺腫瘤，為PCa的檢出、鑒別以及風險評估提供幫助，值得推廣應用。

4 總結與展望

通過上述文獻我們發現，患者不同生理和病理狀態（腎臟水合狀態、患者體重、年齡、前列腺亞區域的選擇以及腎損傷后腎灌注的改變）以及MRE參數的選擇（場強以及頻率）都會影響組織硬度的測量，這大大降低了文獻結論的準確性和不同報道結論的可比性。這有待于更多研究團隊進行更多大樣本、多中心的前瞻性研究，明確技術缺陷，擴大研究范圍，從而促進統一、規范的MRE患者準備方案和成像方案的建立。

盡管存在不足，但作為一種無創、高效能檢測組織機械特征的成像技術，我們可以通過已有的文獻預見MRE 在腎臟疾病和前列腺疾病的臨床應用方面擁有廣闊的前景。目前研究我們看見，腎臟MRE有助于CKD的早期診斷、自體腎和同種異體移植腎腎功能障礙的檢測以及腎腫瘤良惡性的鑒別。而且，通過對前列腺硬度的檢測，MRE 可以用于PCa 的檢出、鑒別，同時有望用于術前PCa Gleason評分和淋巴結轉移的評估。相信在不久的將來，隨著技術不斷的發展和完善，MRE 將為腎臟和前列腺疾病甚至更多其他臟器疾病的精準醫療提供更多可靠的幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：吳慧設計本研究的方案，對稿件重要的內容進行了修改；楊姣起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；高凱華、胡鶴、張瞳獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要的內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。