原發性痛經的磁共振神經影像學研究進展

江林臻，張鵬飛，張靜

0 前言

原發性痛經（primary dysmenorrhea, PDM）是一種常見的婦科疾病[1]，其特征是在經期出現的不伴有盆腔器質性病變的下腹部痙攣性疼痛，疼痛程度通常在經期到來的24～36 h到達頂峰，并且可有腹瀉、惡心、乏力、頭痛、頭暈等伴隨癥狀。至少三分之一的女性經歷過PDM，部分PDM 女性會在月經期因痛經影響日常工作和學習[2]。原發性痛經的病因尚無統一定論，但廣泛認為其病理生理過程與前列腺素等內分泌因素相關，除了內分泌機制，中樞神經系統在PDM 疼痛產生與調控中同樣發揮重要作用。因痛經有著自發性疼痛和無疼痛的周期狀態，因此其被認為是研究大腦中疼痛狀態和特征相關變化的良好臨床模型。此外，針對PDM中樞機制的探索有助于為中樞水平治療手段的開發提供指導[3-4]?，F今，以MRI為代表的神經影像學技術的進步為PDM 中樞機制研究提供了新手段。本文就PDM 相關大腦結構和功能的磁共振神經影像研究進展進行綜述，推動對PDM中樞神經影像學機制的理解進一步深入。

1 PDM白質研究

關于PDM患者腦白質微結構的研究主要基于擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI），采用基于纖維束示蹤的空間統計（tract based spatial statistics, TBSS）方法進行分析，計算纖維束各向異性分數（fractional anisotropy, FA）、軸向擴散系數（axial diffusivity, AD）、徑向擴散系數（radial diffusivity, RD）、平均擴散系數（mean diffusivity,MD）等參數，以評估患者白質神經纖維連接的完整性。

既往研究已經發現了PDM 患者存在白質微結構的改變。LIU 等[5]和DUN 等[6]的研究得到了相似的結果。他們發現PDM 患者在廣泛的白質纖維中呈現FA降低與MD 和RD 增高。這些區域包括胼胝體、內囊、外囊、扣帶束、上縱束、放射冠和丘腦輻射等。以上兩位團隊的研究共同表明PDM 存在白質纖維束異常解剖學特征，這或許與PDM后期進展為慢性疼痛所表現的中樞易感性相關。胼胝體是大腦的重要聯絡纖維，參與大腦半球間信號的交流與溝通。胼胝體白質微觀結構異?？赡苡绊慞DM 整合疼痛調節和感覺信息。此外，胼胝體的MD、RD下降，且下降程度與PDM患者的疼痛程度呈正相關，提示左右兩側胼胝體的異常結構改變可能影響疼痛感知和整合功能的異常[7]。上縱束連接大腦的前后區域，包括額葉、頂葉和枕葉皮質。在之前的研究中[7]發現了PDM患者的情感和認知加工的功能紊亂與上縱束結構改變具有相關性，并且對比不同慢性疼痛疾病的研究[7-9]表明，慢性疼痛的白質異常非PDM 獨有而是慢性疼痛所表現出的一類共性。內囊和外囊是主要的投射纖維，其白質微結構的改變可能參與PDM 宮內感覺和疼痛的傳導，對感覺、運動和情緒產生不良影響。放射冠通過邊緣-丘腦-皮層回路，參與自上而下的情緒調節。放射冠的FA 與PDM 患者的癥狀具有相關性，提示放射冠的白質微結構改變可能通過影響負性情緒來影響PDM 患者的疼痛癥狀。QUAN 等[10]基于丘腦相關白質參數構建機器學習模型，較好地預測了PDM患者的疼痛強度，提示丘腦的白質微結構完整性與患者疼痛癥狀具有相關性。上述結果說明了PDM 患者腦內投射纖維、聯合纖維及丘腦輻射等部位出現的廣泛的水分子擴散異?？赡軜嫵商弁锤兄跋嚓P情緒與認知調控的微結構基礎，并介導異常的感覺與多信息整合。當下研究表明DTI 技術在PDM 研究中的應用較為廣泛，對白質微結構的顯示為了解慢性疼痛疾病的病理機制提供潛在價值，但當前研究存在著DTI方向數量較少且缺少多模態MRI以驗證試驗中白質變化確實反映了真實的神經纖維連接的變化。

2 PDM灰質研究

PDM患者在受到長期反復的疼痛刺激后，灰質結構會發生形態學異常?；隗w素的形態學（voxel-based morphometry, VBM）是一種廣泛用于灰質結構研究的自動、準確、定量的分析技術。諸多學者使用該方法獲得PDM 患者的腦灰質體積（gray matter volume,GMV）。目前的PDM 灰質結構研究表明，PDM 患者存在部分腦區灰質的形態學異常?？纛~皮質、島葉、初級/次級感覺區（primary/secondary somatosensory cortex, SI/SⅡ）、上顳葉皮層（superior temporal cortex, STC）、楔前葉和后扣帶皮層（posterior cingulate cortex, PCC）的GMV 顯著增加[11-12]；前腦島、尾狀核、丘腦、杏仁核、海馬旁、顳中回、頂上小葉、中央后回、頂下小葉等GMV顯著減少[11-14]。盡管在GMV 和疼痛強度相關性上文獻報道有爭議，但PDM 患者存在灰質的形態學異常是明確的，且即使在無痛期這些形態學異常依然存在。CHEN 等[15]通過機器學習研究發現GMV 可用于在無痛期區分PDM 患者和健康人群。以上表明大腦灰質在PDM 全周期均伴隨形態學異常，STC、PCC 等異?？赡芊从沉颂弁凑{節、情感體驗的變化，而丘腦、小腦等異常則可能與頻繁疼痛信息傳遞與介導高級感覺處理密切相關。當前文獻顯示VBM 對于PDM 研究有良好前景，但目前的研究大多只能表示PDM存在形態學異常，而難以明確這種改變是損傷還是適應，未來仍需縱向研究來明確這種改變于PDM患者而言是有益還是有害的。

3 PDM靜息態功能MRI研究

靜息態功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）是在沒有任何刺激或侵入的情況下探索大腦功能的常用手段。因其有著無創、較高的時間及空間分辨率、易于操作及重復等優點，目前在腦功能研究中被廣泛使用。

3.1 腦區神經活動異常

JIN 等[16]發現PDM 患者月經期左側中腦和海馬、右側PCC、島葉和顳中回（middle temporal cortex,MTC）的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）升高，左背外側前額葉皮質（prefrontal cortex, PFC）和右內側前額葉的ReHo 值降低。在非月經期，患者表現雙側SI 和楔前葉、左側SⅡ和MTC 的ReHo 值升高，左內側PFC 和眶額葉皮質的ReHo 值降低。研究結果表明PDM 的腦區自發活動變化涉及疼痛下行調節、默認模式網絡（default mode network, DMN）和感覺處理，與月經周期動態相關。而劉妮等[17]發現PDM 患者在常規頻段及慢-4 頻段上,右側海馬旁回、STC、基底核及前扣帶回（anterior cingulate cortex, ACC）ReHo 值增加,左側顳中回、顳下回及島葉的ReHo 值減低,而在慢-5 頻段,PDM 患者右側額中回的ReHo值增加,左側小腦8區的ReHo值減低，表明PDM 患者中與疼痛傳入、情緒和記憶相關的腦區存在功能活動異常。LIU 等[18]發現PDM 患者楔前葉、背內側PFC 和ACC 的低頻振幅增加，丘腦的低頻振幅減少。PDM 患者的楔前葉與左背內側PFC 和右側ACC 之間的連通性也降低，而楔前葉和左側丘腦之間的連通性增加。提示PDM 患者疼痛的注意力和情緒調節障礙。LEE 等[19]研究患者的全局和區域網絡屬性及模塊化結構，沒有發現明顯的改變，這可能解釋了PDM 女性在無痛期沒有明顯的認知、情感、社會心理方面的障礙的生理機制。以上研究表明PDM 患者存在局部神經元異常活動，涉及疼痛調節，感覺處理等多個方面。

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是一種介導慢性疼痛痛覺通路的重要調節因子，在中樞致敏和慢性疼痛中起關鍵作用。HAN 等[20]在PDM 患者中檢測到顯著更高的BDNF含量。PDM 患者的丘腦亞區功能連接（functional connectivity, FC）異常，主要涉及前額葉皮質、感覺運動皮質和顳葉皮質，而丘腦亞區的FC顯示出與PDM和HCs 之間的血清BDNF 水平相關的顯著交互作用。BDNF 可能在中樞神經系統功能障礙的發展和慢性中起作用。這些發現為丘腦參與PDM 的病理生理學提供了更準確的信息。前列腺素作為被廣泛認可的引起痛經的生理因素，其增加或減少與腦區之間FC 的相關性也有相關研究。ZHANG等[21]發現PDM右側伏隔核-腹側被蓋區之間的FC 減少與前列腺素F2α 水平呈負相關。SHEN 等[22]發現PDM 腹側被蓋區中右杏仁核FC 的降低與較高的血漿前列腺素E2 水平相關。伏隔核、腹側被蓋區是大腦獎勵系統重要組成部分，以上提示PDM患者的前列腺素會影響獎勵系統，進而影響疼痛知覺。上述研究表明PDM 患者存在神經系統生化異常并與神經影像分析具有相關性。

3.2 功能連接異常

張亞男等[23]發現PDM 患者雙側膝下皮層/眶額區的體素-鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）增強，在其隨后的研究中，該團隊發現雙側額上回眶部和額中回的度中心性值[24]和VMHC[25]顯著增強，而基于種子的FC 分析顯示，這些區域與疼痛矩陣（尾狀核、中央后回和前扣帶回等）之間的FC增強。PDM左側額中回和右側扣帶回之間的高連通性與疼痛程度呈負相關。表明PDM患者存在大腦半球間的異常FC連接，疼痛矩陣、注意網絡和獎賞系統的連通性增強。ACC和海馬體是與疼痛和疼痛相關情感處理有關的兩個關鍵大腦區域。YU 等[26]發現，PDM 患者靜息狀態fMRI 中ACC 和海馬體之間的FC 增加，可能與PDM 疼痛相關負性情緒的產生和增強相關。YU 等[27]在PDM 患者中觀察到頻率特異性的功能連接密度（functional connectivity density, FCD）改變，特別是在中央執行、DMN、感覺運動網絡和海馬體。海馬區全低頻FCD 的改變與PDM疼痛癥狀相關，SⅡ的慢-5 頻段的FCD 改變與疼痛強度相關，并且在疼痛程度與病程間發揮中介作用。LIU 等[28]發現PDM 患者存在ACC 亞區的FC 異常，包括尾側ACC 與SI、周圍ACC 和尾狀核之間以及膝下ACC和內側PFC之間的FC增強，同時周圍ACC和楔前葉之間FC 降低。表明異常的ACC 連接可能參與PDM 相關的疼痛感覺、調節和情感障礙。YANG 等[29]發現腹外側PFC與杏仁核的FC增強，可能與PDM女性在疼痛狀態下的疼痛強度和負面情緒有關。以上研究表明PDM 患者存在廣泛腦區之間的FC 異常，與疼痛調節、情感交互密切相關。

3.3 腦網絡功能異常

在腦網絡方面，WU等[30]發現患有長期PDM的女性可能會發展出適應性神經可塑性和功能重組，在整個月經周期中，與性狀相關的DMN-感覺網絡的FC 降低和DMN-執行控制網絡的FC 增強，表明網絡存在從疼痛顯著性的情感處理到認知調節的動態過渡轉變。DUN 等[31]發 現PDM 患 者 左 前 島 葉（anterior insular lobe, aINS）與內側PFC 之間FC 下降。aINS是突顯網絡（salience network, SN）的關鍵節點，這一網絡負責發現、評估周圍刺激并響應至其他網絡予以處理，表明PDM患者的疼痛注意力和疼痛響應能力之間的功能調節障礙。WEI等[32]發現PDM的中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray, PAG）在痛經期間與感覺運動皮層表現出適應性/反應性高連通性，而在月經或排卵期與背外側前額葉皮層和DMN（涉及腹內側PFC、PCC 或后頂葉皮質）表現出適應性低連通性。PAG 是中樞下行疼痛抑制性調節系統的重要區域，提示下行調節系統的FC 異常是PDM 疼痛易感性變化的一種機制。以上表明PDM 患者存在廣泛的腦網絡間的連接異常，并與高級認知、疼痛調節、情感交互等多方面相關。

綜上，rs-fMRI 研究表明了PDM 患者存在異常的局部神經元活動、代謝變化以及廣泛腦網絡內、腦網絡間連通性改變，特別是感知網絡、DMN、SN 等高級認知網絡可能參與疼痛的感知及與認知、情緒交互。綜合反映了rs-fMRI在疼痛研究中的普遍性，對大腦功能反應以及神經機制探索有一定價值，但目前的研究廣泛集中在單一指標以反映腦區功能變化，缺乏多種指標相互結合、相互印證的研究。

4 PDM任務態功能MRI研究

疼痛和認知之間的雙向交互影響已在行為領域得到廣泛研究，參與認知和疼痛處理的大腦區域在一定程度上重疊，即二者共享部分腦網絡[33]。TU等[34]通過對PDM 患者實施針灸干預后發現，PDM 的PAG 與情感性疼痛調節和注意力相關疼痛調節相關區域之間的FC 減少，表明針灸可能阻斷大腦區域中與情感疼痛調節、注意力相關疼痛調節和疼痛傳遞相關的FC 變化，提示注意力的轉移、減少的功能交流可能是PDM 疼痛緩解的重要因素，PAG 和DMN 之間的低連接是許多功能性疼痛障礙的共同終點。WANG 等[35]發現間歇性疼痛可導致PDM女性的異常同理心，且與是否處于疼痛階段無關。隨后該團隊的進一步研究[13]發現患有PDM的女性表現出更高的疼痛同理心。在PDM患者中，與疼痛相關性狀和感覺辨別相關的部分腦網絡（前腦島、丘腦等）之間的FC增強，表明長期疼痛可能影響PDM患者的心理調整，使其在目睹他人的痛苦和痛苦時感受到更生動的疼痛。DUN 等[36]研究表明PDM中與共情能力調節相關的部分腦區活動與HCs相似，包括右aINS 等區域，而PDM 中額下回和右頂葉下小葉的活動與HCs 相反，反映了PDM 的共情調節異常。此外，疼痛和無痛狀態下PDM的共情關聯模式沒有差異，說明長期的疼痛體驗可能會導致大腦共情處理網絡的功能異常，甚至在無痛狀態產生持久影響。任務態fMRI通過任務對特定腦區的激活來研究決策、心理、認知等多方位腦高級功能，在疼痛領域得到了廣泛應用，但目前針對PDM的任務態研究大多采取組塊設計，這對統計效力有益，但存在受試者易疲勞、練習效應、錯誤反應難以排除等問題，未來需要更多的事件相關設計乃至混合設計來減少這些問題。

5 PDM腦灌注研究

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）基于核磁血流標記，實現非侵入式動脈血流量測量的成像技術[37]，已被越來越多地用于腦定量灌注研究。PENG 等[38]在對PDM 針灸干預后發現，PDM 患者的右背側ACC 腦血流量（cerebral blood flow, CBF）值減低, 而在假干預組中左腹內側PFC，左尾狀核和左aINS的CBF下降，且不論真假干預PDM的疼痛感受均明顯下降。血流灌注與神經元活動密切相關，異常的血流灌注通常反映腦區功能改變，ACC、PFC、aINS都是疼痛矩陣的重要組成部分，提示PDM患者的疼痛感受可能與傷害感受信號輸入增加有關。同時PDM 患者的疼痛緩解程度與左楔前葉和右海馬體的基線CBF 呈負相關。ZHANG 等[39]發現，與HCs 相比，PDM 患者右側額下回、右側中央前回、右側STC 的CBF升高。該學者在后續研究[40]中發現與HCs 相比，PDM患者雙側楔前葉、左側PCC 和右側中央蓋的CBF 增加。楔前葉、PCC、海馬體等結構均是DMN的重要組成部分，因此上述灌注研究結果進一步明確了DMN功能活動異常在PDM中發揮著重要作用。ASL通過腦血流量來反映神經元活動的變化，間接地反映腦代謝的變化，對疼痛中樞機制探索有著良好價值。但目前的ASL研究只局限在單一的月經經期，沒有比較不同月經周期，即反映PDM 患者在不同狀態下（疼痛與無痛）腦血流量的差異性以及2D ASL 固有的掃描圖層之間信號變化的問題。未來需要更新的ASL 技術應用以及對不同周期PDM比較研究探索。

6 總結與展望

PDM 不僅是單純的疼痛體驗，也受到情感調控、認知交互、內分泌等綜合因素影響。長期疼痛不但出現大腦皮層與皮層下結構的GMV形態學異常，還存在結構間投射纖維、聯合纖維、丘腦輻射等廣泛的白質微結構異常，并伴隨神經元活動及腦區間功能整合異常。其中，丘腦中繼中樞、DMN、SN 等功能網絡以及下行傳導通路等在PDM疼痛感知與抑制、多維認知和情感整合中發揮重要作用。最新的磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）研究[41]顯示PDM 患者的谷氨酸/谷氨酰胺水平明顯升高，而γ-氨基丁酸與抑郁、疼痛災難化評分顯著相關，表明谷氨酸/谷氨酰胺與γ-氨基丁酸的失衡是PDM 的中樞機制中的一環。

但目前關于PDM的研究仍存在不足之處，首先大部分研究的樣本量偏小，可能導致不同研究結果的差異，其次研究的模態單一，欠缺中樞與外周的結合，這些可能限制對研究結果的解讀及發病機制的探索。未來，更多模態MRI 的應用（如MRS、ASL、酰胺質子轉移成像等）以及多模態組合研究將進一步推動對于PDM中樞機制的理解、并促進開發其有效治療手段。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張靜設計本綜述的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改；江林臻起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本綜述的數據/文獻；張鵬飛獲取、分析或解釋本綜述的數據/文獻，對稿件重要的智力內容進行了修改；張靜獲得了甘肅省科技計劃項目的資助；全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本綜述的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。