補血活血法治療骨質疏松癥中“血虛、血瘀”的研究進展

張朋威 周明旺 王玉磊 何幫靖

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減低、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性代謝性骨病[1]。我國OP在老年人中的平均患病率約為15.7%并正逐年上升[2]，全球范圍內已達2億，WHO預計2050年OP患者總數將達2.21億[3]。OP已成為嚴重影響老年人健康狀況與生活質量的公共健康問題，同時也是老年患者殘疾和死亡的重要原因[4]。西醫治療OP存在患者耐受程度差、不良反應多、遠期療效欠佳等問題[5]，中醫藥在治療OP方面具有對癥治療、效果顯著等優勢，因此尋找新的治療靶點與特效藥物尤為重要。既往治療OP多以“腎主骨”立論，但調查研究統計我國正常老年人多存在“血瘀質、血虛質”兩種偏頗體質[6-7]，補血活血法作為中醫重要治療手段在改善骨代謝、升高骨密度(bone mineral density，BMD)方面具有巨大潛力。在此基礎下，本文就當前補血活血法的理論基礎、現代醫學的認識與治療展開論述。

1 血虛、血瘀作為OP病因的理論依據與淵源

《難經·二十二難》寫道：“血主濡之”，表示人的生長發育依賴于血的濡養。《素問·五臟生成》云：“肝主筋，主疏泄”，肝藏血，故名血海，血海不足則導致疏泄異常，進而導致氣機運行不暢、血行不足。《內經》：“五津之榖液和合而為膏者，內滲入于骨空”，表示骨骼營養的輸入依賴于血的供應，故當血液供應不足，則無法充養骨骼。因此氣血充足，筋骨得以濡養而健旺，反之氣血不足則引發筋骨失養而導致OP的發生。因此有學者提出[8]肝血不足漸可導致筋骨失養而成OP。

血瘀的成因較多，其中血行無力便是重要成因之一[9]。《景岳全書·脅痛》亦云：“凡人之氣血猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯。故氣血不虛則不滯，虛則無有不滯者”。表明血液的充盈是血液流動的基礎，血虛則會導致氣血的雍，進而產生血瘀。《靈樞·本藏篇》曰：“血和則經脈流行……筋骨勁強，關節清利矣。”表示氣血流暢則筋骨流利。《醫林改錯》言：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”指出氣血不暢必然導致血瘀的產生，進而導致筋骨功能障礙。《醫述》云“經熱則痹，絡血則痿，邪中于經則痹，邪中于絡則痿也”，言明血瘀是OP的重要誘因。有研究表明[10]血瘀是OP發病的重要病理基礎，機制可能是通過引起骨內微循環障礙，導致骨細胞代謝功能異常、舊骨吸收與新骨合成速率減慢、骨重建失衡，從而形成OP。

此外，血虛、血瘀常非單個致病，《靈樞·天年》曰：“血氣虛，脈不通，真邪相攻，亂而相引”。表示血虛會引起脈道的堵塞而致瘀。陳修園指出：“干血不去，則足以留新血而灌溉不周”，表明血瘀不得解，新血灌溉受阻而致血虛。《景岳全書》指出：“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛不滯，虛則未有不滯者”。血虛血瘀常互為因果，新血因瘀而生新受阻，血瘀由虛而瘀滯更甚，出現血虛血瘀證，故應全面看待二者相關性。瘀血不去，新血不生，運用補血活血法防治OP既可破氣除瘀、又可養血補血。因此，《中醫藥防治原發性骨質疏松癥專家共識(2020)》[11]指出肝虛血虛、氣滯血瘀為OP發病的重要病機。由此可見，血瘀與血虛在OP發病中占有重要地位。

2 現代醫學對血虛、血瘀影響骨代謝的機制研究

現代醫學認為血細胞參數變化、血管變化是血瘀產生的基礎[12-13]，在血瘀證模型大鼠中發現血管內皮細胞出現飲液泡增多、胞質暗色顆粒、胞核扭曲等病理改變[14]，表明血瘀的出現會進一步導致骨細胞中血管內皮損傷并功能失調，最終營養物質和氧氣在骨細胞交換失調，阻礙骨細胞生長，影響骨代謝水平[15]。任之強等[16]依據臨床數據制定了OP血瘀量化評分表，其中血細胞參數指標MCV、MPV與血瘀量化評分呈正相關，客觀反映了血瘀對OP的影響，并有實驗證明較高的MPV、MCV與骨量減少存在明顯相關性[17-18]。H型血管作為一種高表達血小板-內皮細胞粘附分子-1與內皮黏蛋白的特殊血管類型，常分布于成骨活躍的區域。其改變始于源自間充質干細胞的血小板源性生長因子(PDGF-BB)，其分布在骨髓中的PDGF-BB受到TRAP+細胞分泌誘導H型血管新生并改善骨代謝[19]。研究發現PDGF-BB分泌能力下降和骨祖細胞凋亡會導致H型血管減少，這與H型血管內皮細胞分泌成骨轉錄因子Osterix密切相關[19-20]。因此，國際血瘀證指南中將MCV、MPV與H型血管的變化列為血瘀重要診斷指標[21]。此外，Zhao等[22]研究表明在血管內皮損傷后血管鈣化促進血管壁修復，不斷從骨骼轉運鈣離子至血管，證明血管內皮受損誘發的鈣離子異位沉積可能是OP發病的始動因素。

血虛在臨床中與骨血供減少、骨內血管灌注不足的臨床表現具有相似性。觀察OP模型大鼠發現脛骨干骺端血供減少，骨量指標BV/TV、Conn.D、BMD等均下降，生物力學參數極限應力、極限負荷能力、彈性模量均降低，微血管數量和血管內皮生長因子的表達減少，表明血液供應減少與骨微結構改變呈相關性并引發骨代謝失常[23]。詹紅生等[24]表示骨內血管灌注不足會降低內皮細胞Notch活性進而導致骨生成受限，同時抑制了PDGF-BB分泌與H型血管生成。骨內血管灌注量與血管內皮生長因子、PDGF-BB、H型血管在骨代謝中偶聯與骨形成呈正相關，與前文中血虛致瘀的觀點不謀而合。另有學者發現血管擴張劑可以有效刺激成骨細胞增殖并改善骨代謝[25]，表明擴充血流量可以有效治療OP，進一步驗證了二者的相關性。

綜上所述，血瘀、血虛與其合而為病是OP發病的重要因素與病理表現。血小板生長因子、內皮細胞與骨代謝偶聯調控，骨內血管供血在維持骨代謝與骨形態中具有重要意義，學者應繼續深入研究血細胞參數改變和骨內血管供血不足與骨代謝的相關性，探索PDGF-BB與H型血管在骨質變化中的作用機制。

3 補血活血法在OP防治中的應用

補血活血法是血證的基本中醫療法，其在正虛邪實的病證中實現補血扶助正氣又祛除瘀血的治療目的。近年來的研究表明補血活血法可以通過單味中藥與復方有效防治OP。

3.1 補血活血法的單味中藥治療

補血活血法通過調節血細胞及血管因子來緩解血流瘀滯和灌注不足以達通利血脈、滌蕩瘀血、補血扶正之功效，進而實現調節血細胞參數、修復血管、補充骨內血管血供的作用，雖然兼具補血活血之功的中藥較少，但均為臨床防治OP常用藥且對改善骨代謝起到關鍵的促進作用。雞血藤中的櫻黃素和甘草素可以通過氫鍵、疏水作用力等連接酪氨酸蛋白激酶(SRC)和組蛋白激酶K(CTSK)[26]，其通過ATP結合位點的鉸鏈區，將內置配體氨基的氮原子與蛋白的Met341氨基酸上羥基的氧原子相連接來抑制SRC，并通過周圍氨基酸(Asn161、Cly66、Leu209、Leu60、Cly64、Trp26、Gly65)實現和CTSK抑制劑類似效果，降低其在破骨細胞中的高表達，有效降低破骨細胞分化與骨質流失[27-28]。洪一波[29]發現雞血藤中的有效成分如芒柄花素、大豆苷元、毛蕊異黃酮同樣可以抑制CTSK的表達，并且通過提高成骨相關基因OCN、Col-1、ALP、Osterix、Runx2的表達來促進間充質干細胞轉化為成骨細胞。觀察OP模型大鼠發現在服用當歸粉后可以促進成骨細胞分化，有效升高BMD與骨皮質，其中超細當歸粉效果最佳[30]。隨后陳超群[31]發現當歸促進成骨細胞分化是當歸多糖通過促進周期蛋白D1(CyclinD1)的抑制蛋白磷酸化解離E2F轉錄因子使得細胞向S期(DNA合成期)分布這一機制。且當歸有效成分β-谷甾素可以通過核因子kappa配體、Runx2、RANKL/OPG途徑保護成骨細胞并抑制破骨細胞分化[32]。三七有效成分三七總皂苷通過PI3K/Akt/mTOR信號通路促進血管內皮修復，緩解鈣離子異位沉積，并有效逆轉OP情況[22,33]，進一步研究表明三七總皂苷是通過抑制成骨細胞相關基因miRNA-204實現的[34]。此外，三七總皂苷可以促進骨髓基質細胞轉化為成骨細胞，其機制可能是通過ERK1/2信號通路來促進堿性磷酸酶(ALP)、核結合因子α1(Cbfa1)、OCN的表達[35]。活血補血藥不僅能通過蛋白、信號通路等途徑直接調節骨代謝，且對血管修復、調節血細胞參數和擴充血容量等血虛、血瘀狀態有明顯改善[33,36-37]。

3.2 補血活血法的中藥復方治療

近年來通過網絡藥理學、動物實驗、臨床試驗等發現補血活血法可以通過中藥復方發揮雌激素樣作用、調節骨代謝相關通路、調節維生素D限速酶CYP24A1等手段來改善OP癥狀。當歸補血湯可以發揮雌激素樣作用來刺激成骨細胞分化，其機制是通過Wnt/β-catenin信號通路中TCF/LEF轉錄轉向FoxO轉錄來消除活性氧，并促使RANKL與RANK結合來激活JNK、Akt、ERK等通路及下游NF-κB通路來誘導破骨相關基因c-fos表達來維持骨細胞發育[38]。張孟之等[39-40]認為當歸補血湯抗OP機制是通過調節維生素D限速酶CYP24A1的表達來影響骨鈣素、性激素、促黃體生成素的水平，其中性激素與促黃體生成素可以發揮雌激素樣作用來改善骨代謝。另有學者表示[41]當歸補血湯防治OP一方面通過促進MG-63骨細胞增殖，另外可以調節雌激素相關基因MCF-7間接上調成骨分化。四物湯及其衍生方是臨床防治OP尤其是血瘀、血虛癥時最常用的方劑，徐志紅等[42]觀察服用桃紅四物湯的OP大鼠模型時發現其脛骨切片骨丟失面積減小、骨小梁間隙縮小，可能通過上調骨組織OPG與骨小梁表面RANKL比值來減少破骨細胞的成熟與分泌。馬擁軍等[43]在使用桃紅四物湯時發現可以有效升高患者BMD，同時改善患者ODI評分、Cobb角測量值。其原因可能是桃紅四物湯中的有效成分如白芍總苷、川芎素、山奈酚等可以有效緩解疼痛與炎癥反應，并且當歸與熟地的有效成分可以通過調控PI3K-AKT信號通路下的關鍵靶點來改善骨代謝、調節BMD[44]。臨床研究證實艽活四物湯可以有效升高患者BMD，同時降低血清NTXI、β-CTX水平[45]。不僅如此，補血活血方劑在調節MPV、MCV、血管內皮等血瘀癥表現及血流不足等血虛癥表現時具有良好療效[46-47]。

綜上所述，中藥復方在治療OP中可依據患者不同證型、不同時期、不同臨床表現靈活選方用藥，發揮中醫藥多靶點、多途徑、雙向調節的優勢，有效改善患者血細胞參數與骨內血管血供不足的狀態。

4 評價與展望

綜上所述，血虛質、血瘀質是老年人常見體質，亦是OP重要的病因病機。過往醫家即發現血虛、血瘀與OP有密切關系，近年來研究發現血虛、血瘀標志物如MPV、MCV、H型血管和骨內血管灌注等與OP存在明顯相關性，可能是OP發病的加重因素。既往研究顯示在緩解患者血虛、血瘀狀態后OP癥狀得到改善。此外，活血補血法在提高成骨相關基因、改善BMD、逆轉破骨分化和發揮雌激素樣作用等具有顯著效果，是防治OP的重要手段。

雖然血虛、血瘀狀態與OP相關性未被完全闡釋清楚，但其參數改變諸如MPV、MCV等具備一定的輔助診斷潛力，內皮血管損傷作為重要的OP始動因素值得加以重視。活血補血法在防治OP上取得廣泛療效，今后應深入發掘活血補血中藥及復方對血虛、血瘀指標的調控機制，通過基因加權、單細胞測序等深入探究其靶點標志物，實現早診斷、早治療，達成傳統醫療與現代研究的接軌，提高中醫藥的科學化，發揮中醫藥的獨特優勢。