甲磺酸伊馬替尼作為胃腸間質瘤切除術后用藥致關節腔積液合并多種不良反應1 例

栗世婷，趙桂柱#，張惠潔

（1.內蒙古包鋼醫院藥學部；2.內蒙古包鋼醫院腫瘤科，內蒙古 包頭 014010）

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一種葉源性腫瘤，是臨床十分常見的胃腸道疾病，其發生機制可能與血小板源性生產因子受體-α 的基因突變、酪氨酸激酶受體（C-kit）和血小板衍生生長因子（PDGFR）基因功能突變存在密切關系。目前，GIST 的主要治療方法仍是外科手術，但其術后復發率和轉移率較高，對傳統的放化療不敏感，病灶不能被完全切除的或病灶轉移的患者生存期短，生活質量不高。靶向藥物甲磺酸伊馬替尼的出現徹底改變了GIST 的治療現狀，它是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，可以靶向作用于C-kit 和PDGFR 等，抑制間質瘤生長，療效確切，可顯著延長患者生存期，提高患者生存質量。近年來，甲磺酸伊馬替尼作為一線藥物，廣泛應用于無法切除的GIST 的治療及胃腸間質瘤（GIST）術后的輔助治療中。但隨著甲磺酸伊馬替尼臨床應用的增加，其藥物的不良反應也受到了越來越多的關注，皮炎、皮疹及胃腸道反應是其常見的不良反應，但其誘發的關節腔積液為罕見的不良反應。基于此，本文就內蒙古包鋼醫院收治的1 例GIST 患者腫瘤切除術后服用甲磺酸伊馬替尼后出現關節腔積液合并多種不良反應的情況進行報道。

1 病例報告

患者女，48 歲，1 個月前無明顯原因感到腹部不適，無腹痛、惡心、嘔吐、胸痛、氣短、頭暈及乏力，未予進一步治療。1 個月以來，病情間斷發作，逐漸不能耐受，就診于內蒙古包鋼醫院。

入院重點查體：腹部外形正常，腹式呼吸存在，無腹壁靜脈曲張，未見腸性蠕動波，腹壁柔軟，無壓痛、反跳痛、液波震顫、振水音，腹部可觸及約15～20 cm 大小包塊，活動度良好與周圍組織界限清楚；肝臟未觸及，膽囊未觸及，墨菲氏征陰性，脾臟未觸及，腎臟未觸及，輸尿管無壓痛點；腸鳴音正常，無氣過水聲，未聞及血管雜音。

行腹部CT 檢查顯示：中下腹部見巨大囊實性腫物，大約19 cm×11 cm×25 cm。邊界尚清，形態不規則，薄厚不均，與周圍組織分界尚清，腹部腸管明顯受壓、推移。影像診斷為巨大囊實性占位，不排除惡性腫瘤的可能性。擇期手術。患者術前突發一過性暈厥，心電監護顯示血壓偏低，瞼結膜蒼白，左側腹部疼痛不適，急查血紅蛋白較入院檢查明顯下降，不排除瘤體破裂出血。

手術治療：為患者實施全身麻醉下剖腹探查術、腹腔腫物切除術、小腸部分切除術、腹腔引流術。探查發現，腫物突出腹部，游離度良好，距蔡氏韌帶100 cm 處小腸與腫物生長密切，侵犯小腸約10 cm，切斷小腸管完整移除腫物，其為大小約30 cm×20 cm×20 cm 的囊實性腫物。術后患者生命體征平穩，恢復良好。

病理學診斷：病理診斷為（小腸）胃腸道間質瘤[高度危險性，腫瘤最大徑25 cm，核分裂4/50 高倍視野（HPF）]。免疫組化：CD117（+），DOG-1（+），CD34（血管+），SMA（+），Desmin（-），Ki67（index10%）。由天津醫科大學附屬腫瘤醫院分子病理診斷室出具的檢測結果顯示：C-kit 基因第11 外顯因子發現雜合性突變c.1669T>A（P.W557R）；C-kit 基因第9、13、17 外顯因子，均未發現病理性突變。這提示此突變為胃腸間質瘤中常見的突變類型，存在該突變的患者使用基因靶向治療藥物伊馬替尼可能有較好的療效。

患者出院前生命體征平穩，一般情況良好，無發熱，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無胸悶、氣短，排氣、排便通暢。查體：體溫正常，全腹部平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常。切口愈合良好，無紅腫及滲出，全部拆線，腹部引流管拔出后未見異常，術后恢復良好。專家會診建議口服伊馬替尼。患者出院后開始口服甲磺酸伊馬替尼片（Novartis Pharma Produktions GmbH，批準文號H20150112，規格：0.1 g/片），1 次/d，400 mg/次，晚餐餐中口服。服藥當天患者出現惡心癥狀，第2 天出現嘔吐癥狀，同時眶周、臉部出現水腫。約2 個月后胸背部、四肢、臀部、額頭出現稀疏鮮紅色斑疹、丘疹，多為綠豆大小，輕癢，皮疹表面呈密集糠狀或葉片狀脫屑。患者否認有其他既往病史及藥物不良反應發生史，鑒于目前患者僅口服甲磺酸伊馬替尼片，建議暫停用甲磺酸伊馬替尼片，同時給予抗過敏對癥治療，患者口服氯雷他定片（上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥準字H10970410，規格：10 mg/片）后，皮疹部分消退，留下小片狀紫褐色色素沉著斑。患者再次恢復口服甲磺酸伊馬替尼片，幾天后全身皮疹再發并加重，全身皮疹迅速融合，彌漫潮紅、腫脹，尤以上肢和額頭為甚，最大可達蠶豆大小，伴瘙癢，皮疹表面呈密集糠狀或葉片狀脫屑。給予對癥治療，使用抗組胺藥物氯雷他定片，皮疹部分涂抹曲安奈德益康唑乳膏（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20058395，規格：15 g/支），皮疹明顯好轉。此時患者的血常規報告單顯示白細胞計數（2.42×109/L）、淋巴細胞絕對值（0.92×109/L）、中性粒細胞絕對值（1.24×109/L）均出現了下降。服藥4 個月左右，患者出現右腿關節腫脹、疼痛，并出現活動、下蹲困難等癥狀，磁共振檢查顯示出現關節囊腔積液。患者否認之前有運動損傷及此期間有過劇烈運動。鑒于患者近期（自抗過敏治療后）未服用過其他藥物，僅服用甲磺酸伊馬替尼片，建議將甲磺酸伊馬替尼改為1 次/d，300 mg/次，晚餐餐中服用；同時給予南星止痛膏（江蘇康緣陽光藥業有限公司，國藥準字Z10970019，規格：10 cm×13 cm，4 貼/盒）、局部熱敷的對癥處理。1 周后回訪，患者主訴關節腫脹及疼痛癥狀有所緩解。將甲磺酸伊馬替尼片用藥量恢復到原始劑量，2 周后患者腿部關節腫脹、疼痛加重；同時右腳腳踝部同樣出現腫脹、疼痛。磁共振檢查顯示右腿關節囊腔積液較之前增多，右腳腳踝部出現少量積液。經會診，認為患者出現關節積液的情況與服用甲磺酸伊馬替尼存在合理的時間順序，且出現了再激發現象，與其服藥不良反應有相關性。給予對癥治療，建議患者隨診。

2 討論

甲磺酸伊馬替尼是第1 個上市并用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑[1]，它的作用機制是能夠選擇性抑制某些相關的酪氨酸激酶，包括BCR-ABL 融合蛋白、C-kit 蛋白和PDGFR-α 蛋白，阻止下游蛋白的磷酸化和一系列信號轉導，導致細胞增殖的抑制和凋亡的恢復[2-3]。近年來，大量臨床試驗結果證明了甲磺酸伊馬替尼在晚期GIST 患者中的療效，但隨著臨床應用的增加，其藥物引起的不良反應也受到了越來越多的關注。

甲磺酸伊馬替尼的非血液學不良反應包括皮炎及皮疹、乏力、腹瀉、惡心、輕至中度的水腫等。甲磺酸伊馬替尼的這些不良反應可能與KIT 受體和PDGFR 受體阻斷有關[4-5]。水腫可常見于眼瞼和面部，輕度水腫可以觀察、不予處理，嚴重的水腫需甲磺酸伊馬替尼減量使用或使用利尿劑治療；患者服藥期間應避免進食油膩、辛辣等對胃腸道刺激大的食物，可進食低纖維及高蛋白食物并充分補液以減輕胃腸道反應；部分甲磺酸伊馬替尼服用者會出現不同類型與不同程度的皮疹或皮炎，癥狀多為皮膚瘙癢、丘疹、紅斑，嚴重者可發生皮膚剝脫。皮疹可出現在面部、四肢或軀干，光照下易加重，通常在甲磺酸伊馬替尼開始治療后幾周內即可出現。針對皮膚毒性不良反應的治療，可以采取局部涂擦類固醇軟膏及口服抗組胺藥物等方法。當出現嚴重的皮膚毒性不良反應時，如大面積皮膚破潰脫皮，需停止服用甲磺酸伊馬替尼。

甲磺酸伊馬替尼的血液學不良反應常發生于慢性粒細胞白血病及惡性GIST 治療過程中[6]，多表現為血小板、血紅蛋白和白細胞減少。據近年來相關文獻報道，多與骨髓抑制有關。多數血液學不良反應程度較輕者可以自行恢復，但少數血液學不良反應程度嚴重的患者需減少劑量，甚至是短期中斷治療，同時應給予相應的對癥治療，以預防感染和出血的發生[7-8]。

本文報道的患者惡性GIST 術后服用伊馬替尼片以預防腫瘤的復發，服藥后同時出現多種不良反應，其中皮疹、惡心、嘔吐為此藥常見的1～2 級不良反應，粒細胞減少為3 級不良反應，藥品說明書、文獻中已有記載。患者服用甲磺酸伊馬替尼過程中，出現了關節腔積液的不良反應，其不良反應與用藥有合理的時間順序，除原發疾病外，患者否認有過其他病史，其近期用于治療皮疹使用過的抗組胺藥物，氯雷他定片、曲安奈德乳膏等藥物無引起該不良反應的相關報道。且蔣同勇等[9]曾有過甲磺酸伊馬替尼致關節腔積液不良反應的相關報道，患者服用藥物減量至300 mg/次，1 次/d 后反應癥狀減輕，再次恢復口服劑量400 mg/次，1 次/d，患者不良反應癥狀再次出現甚至加重，出現了再激發現象，藥品不良反應關聯性評價為肯定。其相關文獻報道少，發生率低，其發生機制尚不明確，為罕見不良反應。

臨床實踐及研究表明，甲磺酸伊馬替尼對白血病及GIST 的治療有顯著療效，但同時也會引起一定的不良反應。臨床醫師、藥師均需警惕，要注意用藥途徑、用藥時間、用藥間隔時間、用藥與進食、不同藥物應用的先后順序等，及時了解患者病史，要在安全、合理、有效地使用前提下，注意規避風險。本藥物為口服藥物，成人1 次/d，兒童和少年口服1 次/d 或2 次/d，要求進餐時服藥，并飲用較多的水（100 mg 約用50 mL，400 mg 約用200 mL）。用藥過程中應避免藥物與皮膚或眼睛接觸，如接觸了打開的膠囊，應立即洗手[10]。同時應加強用藥監護，對于依從性差、不良反應明顯及非標準劑量用藥的患者，有必要探索合理的血藥濃度監測策略。甲磺酸伊馬替尼的標準治療劑量是400 mg/d，血藥濃度過高會導致明顯的不良反應，給患者帶來痛苦，影響患者生活質量。目前，甲磺酸伊馬替尼減量至300 mg/d或200 mg/d是否會達到有效血藥濃度而影響療效還缺乏研究支持，減量維持治療或許是一種可行性方案，但同時須給予血藥濃度監測，為患者施以個性化藥物治療方案提供可靠依據和幫助。

甲磺酸伊馬替尼的耐藥性問題也是備受關注的問題之一，目前認為甲磺酸伊馬替尼產生耐藥性的主要機制有：bcr/abl 融合基因的點突變P-loop 區域，活化-loop 區域[4]，羧基末端的結構域的點突變；bcr/abl 基因擴增[11]也被認為是甲磺酸伊馬替尼耐藥原因之一；由于伊馬替尼是親脂性藥物，P-糖蛋白能將多種親脂性抗癌藥物泵出細胞外，從而產生耐藥性；有報道蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）也會導致伊馬替尼產生耐藥現象[12]；肝臟合成的血漿蛋白α1-AGP也可與親脂性藥物顯著結合，從而產生耐藥性。解決耐藥性的方法目前有：①增加甲磺酸伊馬替尼服藥劑量。有報道表明將400 mg/d 的標準量增加至600 mg/d 或800 mg/d，部分患者會克服耐藥性[13]。鄭斌等[14]曾報道過其耐藥性與抗生素耐藥性存在相似性，可以依據抗生素耐藥性原理進行該藥物的耐藥性研究。②可聯合其他酪氨酸激酶受體抑制劑、化療藥物，產生協同作用，從而克服耐藥性；與bcr/abl 下游通路抑制劑如烏苯美司聯合用藥，可增加甲磺酸伊馬替尼的潛在治療作用。甲磺酸伊馬替尼因其確切的療效，可延長患者5 年以上的生存期，被各大指南推薦為一線輔助用藥，但輔助用藥時間是多久，也是困擾臨床醫師的問題之一。現認為甲磺酸伊馬替尼可以延長GIST 患者生存時間，但最終并不會治愈GIST，而且甲磺酸伊馬替尼輔助治療的相關實驗均提示停藥后有復發現象，所以盡管服用甲磺酸伊馬替尼會帶來費用問題，但大多數臨床醫師仍會建議終身服藥。但由于甲磺酸伊馬替尼是單靶點的靶向制劑，長期服藥易產生耐藥性，同時不良反應發生率也會提高，所以甲磺酸伊馬替尼輔助治療的理想時間目前為止仍是一個有爭議的話題。

對于出現嚴重不良反應的患者，應立即停藥，同時給予相應的治療。對于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或實在不能耐受的患者，指南也推薦舒尼替尼進行后續治療。蘋果酸舒尼替尼的推薦量是口服50 mg/d，連續服藥4 周后停藥2周，每個治療周期為6 周。但由于蘋果酸舒尼替尼是多靶向的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷多種靶點，因此，服藥過程中還會出現一些特殊的不良反應，如甲狀腺功能疾病、心臟毒性、高血壓、手足綜合征等。尼洛替尼是一種人工合成的二代酪氨酸激酶抑制劑，作用機制于甲磺酸伊馬替尼相似，可用于對甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼不耐受或耐藥的GIST 患者的治療，部分患者服用尼洛替尼可以獲得病情的穩定。尼洛替尼的不良反應與甲磺酸伊馬替尼相似，主要為血液學不良反應，但沒有嚴重的水鈉潴留出現，這與其更高的靶點選擇性有關，且尼洛替尼可引起QT 間期延長，患者在用藥期間應注意心電監測。

靶向治療藥物已證明對GIST 有顯著療效，可延長患者的生存期、提高生活質量，但其同樣會帶來不同程度的毒副反應，這可能與其生物學作用有關，許多嚴重、罕見的不良反應發生機制尚不明確。因此在臨床應用靶向藥物的過程中需在加強用藥監護的同時加強風險溝通，醫師或藥師應了解患者的既往病史，詳細交代用藥方法，明確藥物的用法用量，服藥時間和用藥過程中可能出現的正常生理反應及不良反應，尤其是對特殊人群，如老年患者、兒童、肝腎功能不全的患者要特別加強用藥指導。要警惕其不良反應的發生，開展不良反應監測，定期安排患者查體，加強合理用藥，注意規避風險。在確保患者的用藥安全的前提下，實現療效最大化、治療最優化。