口服中藥致不良反應文獻分析及應對策略*

蘇開燕，楊全軍，趙赟，張劍萍，郭澄

（上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院，上海 200233）

中藥為我國傳統醫藥的重要組成部分，在防病治病、促進中華文明發展方面都發揮著重要作用。隨著國家一系列促進中醫藥發展政策的出臺，中藥及其制劑在養生、治未病、治慢病等方面等表現出了獨有的優勢［1］。大眾認為，口服中藥材來自天然，無毒副作用，且大部分口服中藥制劑屬非處方藥，易獲得，導致藥品不良反應（ADR）頻發。除了藥材的自身因素和患者本身的因素，口服中藥及其制劑還客觀存在不規范使用情況，增加ADR 的發生。本研究中以“湯劑”“中成藥”“不良反應”等為關鍵詞，檢索2000 年至2022 年中國知網、維普、萬方數據庫中有關口服中藥的藥品不良事件（ADE），排除了由于患者本身誤用、濫用、合并用藥及由于合并疾病而產生的ADR，從中藥傳統湯劑、口服中藥制劑兩大類分類別分析報道的口服中藥ADE，并探討ADR 的發生原因和應對策略，為臨床安全、有效、經濟、合理使用口服中藥提供參考。現報道如下。

1 口服中藥致ADR

1.1 中藥傳統湯劑

中藥傳統湯劑是指按照傳統中醫理論，將中藥飲片或粗顆粒加水浸泡、煎煮后去渣取汁而得的液體制劑，是我國應用最早且最廣泛的中藥劑型［2］。中藥傳統湯劑的ADR 累及皮膚及其附件、消化系統、神經系統、血液系統、呼吸系統［3-15］，其中皮膚及其附件損害發生率最高。中藥傳統湯劑成分復雜，通常采取處方對比法［10，15］、斑貼試驗法［9］、查閱文獻法［13］或綜合判定引起ADR 的藥材。引起ADR 的單味中藥及主要臨床表現見表1。蜈蚣、關木通為有毒藥材，細辛、貫眾為小毒藥材，無毒的單味中藥也可能引起ADR。但單味中藥引發的ADR 均為偶發性病例，除與用藥有關外，也與患者個體差異有關。若懷疑存在ADR 應立即停用，以免引起嚴重后果。

1.2 口服中藥制劑

大部分口服中藥制劑藥品說明書上的ADR 過于簡單，可能誤導患者認為口服中藥制劑無ADR，導致濫用、誤用而增多ADR。馬兜鈴酸易引發腎功能損害，美國食品和藥物管理局（FDA）于2001 年6 月20 日宣布終止使用含馬兜鈴酸的口服中藥制劑［16］。口服中藥制劑的ADR 累及消化系統、皮膚及其附件、泌尿系統、神經系統、血液系統、呼吸系統［17-22］，其中消化系統損害發生率最高。引起ADR 的口服中藥制劑及主要臨床表現見表1。ADR 可能累及多個系統，如正清風痛寧緩釋片和抗骨增生膠囊的ADR 累及皮膚及其附件和消化系統；有的藥品說明書中已標注ADR，部分藥品說明書中的ADR 為“尚不明確”，如強筋健骨片、還少膠囊、固本益腸片等。

表1 單味中藥和口服中藥制劑藥品不良反應主要臨床表現及累及系統Tab.1 Main clinical manifestations and involved systems of ADR induced by the single Chinese medicine and oral Chinese medicine preparations

2 產生ADR 的原因

2.1 藥材因素

1）藥材品種。藥材可能含有毒性成分，如虎杖中由于含有鞣質，長期大量應用可能會誘導肝功能損傷，引起脂肪肝、肝硬化等［25］。2）藥材產地。藥材原產地不同，如山豆根分為廣豆根（主產于廣西）和北豆根（主產于遼寧、山西、河北等），山豆根可能會產生嘔吐等ADR，北豆根具有清熱解毒功效，未見ADR。3）藥材炮制方法。藥材通過炮制可改變藥性、去除雜質，消除或降低毒烈性，確保用藥安全，如天仙子含有阿托品，炮制可破壞藥物的莨菪烷結構［26］。蜈蚣、貫眾是有毒藥物，使用前需水漂、加熱或加輔料共制去毒減少因炮制不當帶來的ADR［27-28］。4）藥材加工流通環節。藥材在加工流通環節中可能受到污染，如中藥材儲藏不當造成霉變產生黃曲霉素，口服中藥制劑在生產過程中也會因發酵而產生黃曲霉素等。

2.2 配伍不當

方劑配伍組成的基本原則講究君、臣、佐、使，配伍得當，增效減毒；配伍不當，就會引發ADR［29］。如藜蘆和人參聯用可能會引發抽搐、嘔吐，甘草和甘遂聯用會使藥物毒性增強。中藥和西藥配伍不當也會引發ADR，如含有甘草的中藥傳統湯劑不能與阿司匹林聯用，否則會引發炎性水腫；含有附子、草烏的中藥傳統湯劑與氨基苷類抗菌藥物聯用會增加神經毒性；溴化鉀、溴化鈉或碘化鈉與朱砂安神丸聯用會產生有毒的溴化汞或碘化汞，引發藥源性腸炎［30］。

2.3 未辨證論治

中藥在臨床應用時應辨證施治，若不對證下藥、隨證加減，可能會導致ADR。如寒涼的蛇膽川貝液治療寒咳癥，輕則久咳不愈，重則可能引起支氣管炎、肺炎等其他病癥，且長期服用苦寒藥物會引起消化道反應等。不同地域環境會使人的生活習慣不同，形成不同的個人體質，臨床應用時需對不同地理氣候環境的患者使用不同處方。如廣東地區患者多出現濕熱證候，常用清熱藥和祛濕藥［31］。

2.4 個體差異

由于種族、性別、年齡、遺傳、教育程度等差異，患者對藥物的敏感度、耐受度及依從性都不同，個體差異可能是引發ADR 的原因。如有的中藥湯劑用法為溫熱時服用50%，5 h 后再服用50%，而有些患者為了方便，會選擇保存太久或過夜服用，湯液長時間保存酶分解受到影響，細菌繁殖滋生，導致出現ADR［32］。曾月嬋等［33］的研究發現，老年人基礎疾病多，肝腎血流量相對少，代謝功能減慢，易發生藥物蓄積中毒。部分兒童服用含小檗堿的中藥（黃柏、黃連）后，由于體內缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶而產生急性溶血和黃疸［34］。

2.5 其他

臨床實際應用中，中藥師調劑的中藥與醫師處方不符也有可能造成ADR，如野菊花偏清熱解毒，黃菊花偏疏散風熱，白菊花平肝明目，臨床易混用；另外，部分藥品說明書上未標出全部組分或僅標組分不標含量，如六神丸、消炎解毒丸、牛黃解毒丸同含雄黃，同時使用會導致超量，可能引發ADR。

3 應對策略

3.1 加強中藥質量控制

中藥的制備包括種植、采收、加工、炮制、提取、制劑、運輸、貯存等多道工序，質量控制貫穿于每個環節。種植方面，可建立中藥材種植《中藥材生產質量管理規范》（GAP）基地，嚴格管控每個步驟，避免外界環境對中藥的污染，從根本上保證中藥質量。嚴格按《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求炮制，保證中藥傳統湯劑及其制劑的質量；嚴格遵照《藥品經營質量管理規范》（GSP）的標準，保證中藥運輸中的質量。

3.2 促進臨床科學、合理用藥

醫院是減少ADR 的重要陣地，應加強相關醫師的中藥配伍知識培訓。對于老年人及體虛患者，宜采用藥性平和的藥品，并嚴格控制藥品用量。給藥途徑首選口服，其次為肌肉注射，最后選擇靜脈注射。使用有毒藥物時應先從小劑量開始逐步加量。醫師開具處方前應仔細詢問患者既往ADR史，若有可疑藥物及確定的致敏藥物，應在病歷的顯著位置加以記錄，以免再次用藥。臨床使用前藥師需嚴格審核處方，充分了解患者基礎病情和既往ADR史，做好藥物服用方式及服用時間的健康宣教，并囑患者不能自采和自配藥品或自行盲目使用中藥，提高患者的用藥依從性，以減少ADR，確保臨床治療的效果。

3.3 完善口服中藥ADR 上傳制度

目前，很多口服中藥制劑藥品說明書中的ADR 項多為“尚不明確”［35］，且對于臨床發現的安全隱患和新的ADR 報道及國家藥品監督管理局的通報，均未及時在藥品說明書中給予更新［36］。生產企業、藥品監管部門應加強藥品上市后的安全性研究工作，及時更新ADR，保障公眾用藥安全。相較于口服中藥制劑，中藥傳統湯劑的ADR 報告率相對較低，可能是由于口服中藥制劑有明確廠家及生產批號，便于上報。醫療機構需針對中醫診斷特色（如患者神色形態、舌象脈象和中藥材的產地、炮制與否等）增加中藥傳統湯劑ADR 報告表項目，鼓勵醫護人員做到“有依據則報”，并對易引起ADR 的中藥進行建檔監測。

3.4 建立和完善中藥ADR 數據庫

醫藥科研人員需加強對ADR 的收集和分析，尤其需對國內外影響較大的中藥ADE 進行深入研究，總結和分析引起ADR 的中藥機制及預防措施。建立中藥ADR 的文獻數據庫，方便查詢，有利于對ADR 發生機制、藥物相互作用開展深入研究。

3.5 小結

口服中藥制劑成分天然，藥性溫和，臨床療效良好。在確保中醫藥治療優勢的基礎上，應加大中藥材的監管力度，加強質量控制，保證臨床科學、合理用藥，完善傳統中藥湯劑及口服中藥制劑的ADR 上報制度，積極開展ADR 機制研究，確定早期預警敏感指標，建立和完善中藥ADR 數據庫，最大限度地減少或避免中藥ADR 的發生，確保治療的有效性，改善患者的預后生存質量。