廣州市高風(fēng)險藥品經(jīng)營企業(yè)監(jiān)督檢查缺陷項目分析

侯珺，閻英，黃炳生，吳生齊

（1.廣東省廣州市食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510140；2.廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

根據(jù)廣東省廣州市市場監(jiān)督管理局2021年藥品經(jīng)營（批發(fā)、連鎖總部）企業(yè)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）監(jiān)督檢查實施方案，對列為高風(fēng)險藥品經(jīng)營的企業(yè)進行重點檢查，包括2019年以來嚴重違反和屢次違反GSP的企業(yè)，屢次被投訴舉報的企業(yè)，抽檢檢出不合格藥品的企業(yè)，委托其他企業(yè)儲存、運輸藥品的藥品批發(fā)企業(yè)（零售連鎖總部）及接受委托儲存、運輸?shù)乃幤放l(fā)企業(yè)；2020 年以來嚴重違反GSP 的企業(yè)，被省藥監(jiān)局給予行政處罰的藥品批發(fā)企業(yè)（零售連鎖總部）。共發(fā)現(xiàn)27家高風(fēng)險藥品經(jīng)營企業(yè)，統(tǒng)計了在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，分析缺陷項目產(chǎn)生原因并提出風(fēng)險防控措施，為下一步開展有針對性監(jiān)管提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 總體情況

1.1 檢查重點

1）《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于整治藥品流通領(lǐng)域違法經(jīng)營行為的公告（2016年第94號）》所列10種違法行為；《國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于開展城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)藥店診所藥品質(zhì)量安全集中整治的通知》（食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)〔2017〕90號）明確的10項整治內(nèi)容。

2）強化芬太尼類藥品、第二類精神藥品和含特殊管理藥品復(fù)方制劑等的監(jiān)管。特殊藥品特別是第二類精神藥品，以含可待因復(fù)方口服液體制劑、曲馬多、阿普唑侖等流失問題突出的品種為重點，將購買方資質(zhì)審核、藥品出入庫管理、藥品流向等作為重點檢查內(nèi)容，重點核查銷往個體診所、私營醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)第二類精神藥品等特殊藥品數(shù)量特別大等可疑、異常行為。

3）重點關(guān)注疫苗、血液制品、特殊管理藥品、中藥飲片、兒童用藥、終止妊娠藥品、促排卵等雌激素藥品、抗腫瘤藥品、國家組織集中招標(biāo)采購中選藥品、通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價藥品、醫(yī)保藥品、國家基本藥物和新型冠狀病毒肺炎疫情防控所需藥品等品種，以及上一年度被行政處罰、有不良行為記錄的企業(yè)及單位。規(guī)范渠道管理和儲存、運輸管理，防范非法渠道購銷和冷鏈藥品“斷鏈”，防控質(zhì)量風(fēng)險隱患。

4）重點核查有無從非法渠道購進藥品，票賬貨款不一致，未入庫或設(shè)立賬外賬，使用銀行個人賬戶進行業(yè)務(wù)往來等情形，以及“兩票制”的實施情況，省市電子監(jiān)管平臺上傳情況，藥品儲存、溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)運行、冷鏈藥品的儲存與運輸管理情況；有無非法加工中藥飲片、非法渠道購銷中藥飲片，以中藥材及初加工產(chǎn)品冒充中藥飲片銷售或?qū)⒎撬幤访俺渌幤蜂N售，以及超經(jīng)營方式或超經(jīng)營范圍經(jīng)營藥品的情況等。

5）監(jiān)督檢查缺陷項目的整改落實情況。結(jié)合企業(yè)提交的整改報告確認報告內(nèi)容的真實性、完整性，并核實企業(yè)是否存在其他違法違規(guī)情況［1］。

1.2 檢查結(jié)果

27 家企業(yè)累計檢查項目6 329 項次，出現(xiàn)嚴重缺陷項目的企業(yè)有8 家（29.63%）。所有企業(yè)均出現(xiàn)主要缺陷項目，其中出現(xiàn)1 條、2 條、3 條嚴重缺陷項目的企業(yè)分別有6家（22.22%）、1家（3.70%）、1家（3.70%）。

2 缺陷項目匯總分析

2.1 缺陷項目分布

27家藥品經(jīng)營企業(yè)共出現(xiàn)缺陷項目248項次，占累計檢查總項目的3.92%。其中，出現(xiàn)嚴重缺陷項目11項次（4.44%），主要缺陷項目185 項次（74.60%），一般缺陷項目52項次（20.97%）。

根據(jù)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》，嚴重缺陷項目為**+數(shù)字，主要缺陷項目為*+數(shù)字，一般缺陷項目為數(shù)字。監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)，缺陷條款項次數(shù)量較多的章節(jié)為質(zhì)量管理體系文件（12.10%）、校準(zhǔn)與驗證（12.10%）、儲存與養(yǎng)護（11.29%）、人員與培訓(xùn)（11.29%）、設(shè)施與設(shè)備（10.89%）、機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)（10.89%）。詳見表1。

表1 248項次缺陷項目分布Tab.1 Distribution of 248 cases of defective items

2.2 高頻次缺陷條款分布

248項次缺陷項目中，共出現(xiàn)高頻次缺陷項（≥6項次）16項，共計137 項次（55.24%）。高頻次缺陷項見表2，主要涉及以下章節(jié)及條款。

表2 137項次高頻次缺陷項（≥6項次）條款分布Tab.2 Distribution of clauses of 137 cases of high-frequency defective times（≥six cases）

校準(zhǔn)與驗證（26 項次）：*05601 企業(yè)應(yīng)根據(jù)驗證確定的參數(shù)及條件，正確、合理使用相關(guān)設(shè)施設(shè)備；*05301 企業(yè)應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定，對計量器具、溫濕度監(jiān)測設(shè)備等定期進行校準(zhǔn)或檢定；*05303 企業(yè)應(yīng)對儲運溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)進行使用前驗證、定期驗證及停用時間超過規(guī)定時間的驗證。

質(zhì)量管理體系文件（23項次）：03401企業(yè)應(yīng)定期審核、修訂文件；*03902 企業(yè)的記錄應(yīng)當(dāng)真實、完整、準(zhǔn)確、有效和可追溯。

機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)（20 項次）：*01705 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負責(zé)藥品的驗收，指導(dǎo)并監(jiān)督藥品采購、儲存、養(yǎng)護、銷售、退貨、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)的質(zhì)量管理工作；*01703 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負責(zé)對供貨單位和購貨單位的合法性、購進藥品的合法性及供貨單位銷售人員、購貨單位采購人員的合法資格進行審核，并根據(jù)審核內(nèi)容的變化進行動態(tài)管理。

運輸與配送（17 項次）：*10701 企業(yè)委托其他單位運輸藥品的，應(yīng)對承運方運輸藥品的質(zhì)量保障能力進行審計，索取運輸車輛的相關(guān)資料，符合GSP 運輸設(shè)施設(shè)備條件和要求的方可委托；10902 企業(yè)的委托運輸記錄應(yīng)至少包括發(fā)貨時間、發(fā)貨地址、收貨單位、收貨地址、貨單號、藥品件數(shù)、運輸方式、委托經(jīng)辦人、承運單位等內(nèi)容，采用車輛運輸?shù)倪€應(yīng)載明車牌號，并留存駕駛?cè)藛T的駕駛證復(fù)印件。

儲存與養(yǎng)護（14項次）：*08308企業(yè)的藥品堆碼間距不小于5 cm，與庫房內(nèi)墻、頂、溫度調(diào)控設(shè)備及管道等設(shè)施間距不小于30 cm，與地面間距不小于10 cm；*08404企業(yè)的養(yǎng)護人員應(yīng)對庫房溫濕度進行有效監(jiān)測、調(diào)控。

質(zhì)量管理體系（12 項次）：*00801 企業(yè)應(yīng)定期開展質(zhì)量管理體系內(nèi)審；*00802 企業(yè)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理體系關(guān)鍵要素發(fā)生重大變化時組織開展內(nèi)審。

設(shè)施與設(shè)備（11 項次）：*04704 企業(yè)的庫房應(yīng)配備自動監(jiān)測、記錄庫房溫濕度的設(shè)備。

總則（7項次）：*00401藥品經(jīng)營企業(yè)應(yīng)依法經(jīng)營。

采購（7 項次）：*06201 首營企業(yè)的審核，應(yīng)查驗加蓋公章原印章的資料，確認真實、有效［2］。

3 存在的主要問題分析

3.1 總體情況

根據(jù)以上監(jiān)督檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)法規(guī)意識淡薄，出現(xiàn)未遵守連鎖總部“七統(tǒng)一管理”（統(tǒng)一品牌標(biāo)識管理、統(tǒng)一藥品質(zhì)量管理、統(tǒng)一采購管理、統(tǒng)一配送管理、統(tǒng)一財務(wù)管理、統(tǒng)一網(wǎng)絡(luò)信息管理、統(tǒng)一服務(wù)質(zhì)量管理）及遠程審方等政策要求，以及未依法在核準(zhǔn)的注冊、倉庫地址經(jīng)營方面的嚴重缺陷，部分企業(yè)在質(zhì)量管理體系文件和執(zhí)行、設(shè)施設(shè)備使用、校準(zhǔn)與驗證、質(zhì)量管理部門履行職責(zé)等方面仍存在較多不足［2-4］。

3.2 嚴重缺陷

8 家企業(yè)（29.63%）出現(xiàn)嚴重缺陷項目，其中1 家企業(yè)出現(xiàn)3條嚴重缺陷項目。問題主要集中在零售連鎖總部未按GSP 要求對門店實行統(tǒng)一管理，門店私自從其他批發(fā)企業(yè)購進藥品銷售，計算機系統(tǒng)未能識別和控制不合規(guī)采購行為；個別企業(yè)還出現(xiàn)未達到連鎖要求規(guī)定的門店數(shù)量及無法開展總部遠程審方職能等情況。說明部分企業(yè)存有僥幸心理，在取得相關(guān)資質(zhì)檢查后放松守法合規(guī)經(jīng)營要求，未能確保企業(yè)持續(xù)、有效進行藥品經(jīng)營質(zhì)量管理。

3.3 質(zhì)量管理體系文件與執(zhí)行

14 家企業(yè)（51.85%）未依據(jù)2019 年修訂的《藥品管理法》《藥品上市許可持有人管理辦法（試行）》等法規(guī)要求修訂有關(guān)上市許可持有人的內(nèi)容和藥品不良反應(yīng)報告制度、藥品召回管理制度等相關(guān)文件。10 家企業(yè)（37.04%）未進行內(nèi)審或內(nèi)審流于形式，未能查找出企業(yè)實際存在問題。6家企業(yè)（22.22%）未按要求上傳藥品經(jīng)營監(jiān)管數(shù)據(jù)至廣州市“三品一械”（食品、藥品、化妝品、醫(yī)療器械）數(shù)據(jù)監(jiān)管平臺。說明企業(yè)按照GSP要求建立了質(zhì)量管理體系，配備相應(yīng)的組織機構(gòu)、人員、設(shè)施設(shè)備等，但對質(zhì)量管理體系文件的執(zhí)行存在“走過場”現(xiàn)象，未認真核實企業(yè)實際情況，文件內(nèi)容與實際操作不一致。

3.4 設(shè)施設(shè)備使用、校準(zhǔn)與驗證

12 家企業(yè)（44.44%）未正確使用溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)，相關(guān)人員未及時接收倉儲溫濕度報警信息及進行有效養(yǎng)護。13 家企業(yè)（48.15%）未依據(jù)冷鏈運輸設(shè)備驗證的結(jié)論制訂相應(yīng)的操作和使用規(guī)程，或現(xiàn)場演示實際操作與驗證結(jié)論不符。說明企業(yè)對設(shè)施設(shè)備驗證管理規(guī)定的理解還不到位，驗證工作流于形式，為符合要求而驗證，沒有真正理解驗證的目的是為企業(yè)制訂操作規(guī)程提供依據(jù)，并應(yīng)依規(guī)執(zhí)行，相關(guān)崗位人員的實際操作與驗證結(jié)論脫節(jié)。

3.5 質(zhì)量管理部門未有效履行職責(zé)

16 家企業(yè)（59.26%）未有效審核購貨單位的資質(zhì)文件，印章模板、隨貨同行單樣式等與實際收貨單據(jù)有差異。11 家企業(yè)（40.74%）未監(jiān)督藥品采購、儲存、銷售等環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理工作。說明企業(yè)對質(zhì)量管理風(fēng)險的認識不足，未將首營資料不符列為高風(fēng)險經(jīng)營項，也未將GSP 貫穿于整個企業(yè)的運營過程而形成全員共識，造成質(zhì)量管理部門未能有效履行職責(zé)。

3.6 運輸與配送

11 家企業(yè)（40.74%）未按要求對承運方運輸藥品的質(zhì)量保障能力進行審計。6 家企業(yè)（22.22%）委托運輸記錄的要求不符合GSP 規(guī)定。說明企業(yè)對委托運輸藥品承運方的審核規(guī)定理解和把握不足，未按照GSP要求逐一審核承運方資質(zhì)，并詳細記錄委托運輸情況。

3.7 儲存與養(yǎng)護

7 家企業(yè)（25.93%）在庫藥品儲存未符合堆碼間距不小于5 cm，與庫房內(nèi)墻、頂、溫度調(diào)控設(shè)備及管道等設(shè)施間距不小于30 cm，與地面間距不小于10 cm 等“五距”要求。說明企業(yè)對倉儲人員的崗前培訓(xùn)、繼續(xù)教育培訓(xùn)不到位，未嚴格按照企業(yè)制訂的管理制度和操作規(guī)程開展工作［5］；企業(yè)統(tǒng)籌規(guī)劃不足，配備的庫房容積與經(jīng)營規(guī)模不相適應(yīng)，出現(xiàn)某一時段“爆倉”現(xiàn)象。

4 對策與建議

4.1 增強企業(yè)管理層合規(guī)意識

從檢查發(fā)現(xiàn)的嚴重缺陷項目可知，部分企業(yè)仍存在僥幸心理，對合規(guī)管理、防范藥品質(zhì)量安全風(fēng)險認識不足。企業(yè)要想實現(xiàn)自我完善和自我發(fā)展，合規(guī)建設(shè)必不可少。企業(yè)負責(zé)人和企業(yè)質(zhì)量負責(zé)人等企業(yè)管理層決定著質(zhì)量管理工作的具體實施，管理層合規(guī)意識淡薄、GSP 及相關(guān)法律法規(guī)不熟悉是發(fā)生違規(guī)行為的前提。只有加強對企業(yè)管理層的培訓(xùn)，提高對合規(guī)風(fēng)險的認識，才能從源頭杜絕違規(guī)行為的發(fā)生。

4.2 加強對質(zhì)量管理工作的重視

質(zhì)量管理是藥品經(jīng)營的核心內(nèi)容，是實施GSP 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。企業(yè)應(yīng)提高對質(zhì)量管理重要性的認識，明確企業(yè)是藥品質(zhì)量安全的第一責(zé)任人，運用風(fēng)險管理的理念開展企業(yè)質(zhì)量管理工作，尤其是對經(jīng)營過程中容易產(chǎn)生藥品質(zhì)量風(fēng)險的環(huán)節(jié)和因素加以重視，如儲運溫濕度、計算機管理系統(tǒng)、驗證、特殊管理藥品及國家有專門管理要求的藥品在銷售過程中的管控等［6-8］。同時，應(yīng)加強對員工的培訓(xùn)，尤其是藥品相關(guān)法律法規(guī)和崗位操作規(guī)程方面的內(nèi)容。

4.3 完善質(zhì)量管理體系

只有不斷完善企業(yè)的質(zhì)量管理體系，優(yōu)化企業(yè)組織架構(gòu)，明確各崗位職責(zé)，加強內(nèi)部培訓(xùn)，提升質(zhì)量管理人員的綜合素質(zhì)，才能有效實現(xiàn)企業(yè)的全面質(zhì)量管理。同時，還要做好各類體系文件的管理、應(yīng)用及推廣。在文件制訂、修訂時，應(yīng)充分結(jié)合企業(yè)經(jīng)營實際情況［6］。在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)未依據(jù)企業(yè)實際情況制訂相關(guān)的管理制度，只是為了應(yīng)付GSP 監(jiān)督檢查，為符合要求而制訂，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）可操作性不強，造成員工無章可循。故質(zhì)量管理部門應(yīng)對制訂和修訂的文件進行嚴格審查，確保其具有合理性和可行性，經(jīng)質(zhì)量負責(zé)人審批后再實施［3］。

4.4 完善監(jiān)管機制

為及時、有效了解企業(yè)狀況，監(jiān)管部門應(yīng)完善監(jiān)管機制，將日常監(jiān)管、GSP監(jiān)督檢查、專項檢查相結(jié)合，盡可能采用飛行檢查方式，加大對企業(yè)的巡查力度，嚴厲打擊企業(yè)的違法違規(guī)行為，以促使企業(yè)不斷提高質(zhì)量管理水平。同時，加大對高風(fēng)險藥品經(jīng)營企業(yè)的監(jiān)督檢查力度，堅持以問題為導(dǎo)向、從嚴監(jiān)管的原則，充分利用信息化監(jiān)管手段和風(fēng)險管理方式，針對校準(zhǔn)與驗證、質(zhì)量管理體系和質(zhì)量管理職責(zé)、委托運輸及設(shè)施設(shè)備管理等問題高發(fā)環(huán)節(jié)實施系統(tǒng)檢查，提高檢查針對性和檢查效率［9］。

4.5 加強對藥品檢查員的培養(yǎng)

藥品安全關(guān)系人民群眾的生命健康，藥品檢查員隊伍建設(shè)是加強藥品監(jiān)管、保障藥品安全的重要支撐力量。只有檢查員不斷提高自身素質(zhì)和專業(yè)技能，藥品監(jiān)管才能持續(xù)、良好發(fā)展，才能有效解決藥品監(jiān)管中不斷產(chǎn)生的問題。故藥品監(jiān)管部門要加強對現(xiàn)有藥品檢查員的專業(yè)知識培訓(xùn)，提高監(jiān)管人員的素質(zhì)和專業(yè)水平，使其能應(yīng)對各種突發(fā)藥品監(jiān)管狀況，適應(yīng)時代發(fā)展要求［10］。

4.6 行業(yè)協(xié)會發(fā)揮溝通協(xié)調(diào)作用

通過藥品行業(yè)協(xié)會收集、整理、歸納藥品流通領(lǐng)域的現(xiàn)存問題，舉辦研討會、交流會、培訓(xùn)班等，研究及分析行業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展趨勢，提出改進和發(fā)展建議，提升行業(yè)水平；同時，也可為藥品監(jiān)管部門的決策提供數(shù)據(jù)信息。故應(yīng)充分利用行業(yè)協(xié)會的溝通協(xié)調(diào)機制，搭建企業(yè)與監(jiān)管部門間良好的橋梁紐帶。

通過分析2021 年廣州市27 家高風(fēng)險藥品經(jīng)營企業(yè)GSP 監(jiān)督檢查缺陷項目發(fā)現(xiàn)，廣州市內(nèi)的藥品批發(fā)企業(yè)（零售連鎖總部）基本能按照GSP 要求構(gòu)建質(zhì)量管理體系，但質(zhì)量管理工作的效果還有待提高，部分企業(yè)未能深刻理解質(zhì)量管理工作的重要性，存在為了符合要求而開展質(zhì)量管理工作的現(xiàn)象。在不斷強化“四個最嚴”要求的背景下，企業(yè)只有嚴格按GSP 要求開展經(jīng)營活動，增強合規(guī)意識，自主提高質(zhì)量管理水平，才能實現(xiàn)長遠發(fā)展。藥品監(jiān)管部門應(yīng)不斷完善監(jiān)管機制，采用多種管理手段加強有效監(jiān)管，同時強化藥品檢查員隊伍建設(shè)，打造一支能應(yīng)對各種突發(fā)藥品狀況的高水平專業(yè)化隊伍，提高廣州市的藥品監(jiān)管水平，為行業(yè)持續(xù)、穩(wěn)定、健康發(fā)展保駕護航。