飲食相關因素對肺癌影響的研究進展

文 王永芹 嚴春花* 延邊大學附屬醫院

肺癌作為全球癌癥死亡的主要原因，不僅發生迅速，且目前能迅速限制肺癌大小及擴散的治療方案少，往往因腫瘤惡性程度大、早轉移、發現多晚期等因素導致而難以救治。因此早期的預防和早發現尤為重要。近年來有不少學者提出，肺癌危險因素有環境和職業暴露、慢性肺病、肺部感染和生活方式因素。隨著人們生活質量水平的提高，對于飲食健康的重視和需求促使身體健康相關因素逐漸進入研究的領域中心。不同的飲食和生活方式在機體內經過相應的代謝，隨著各種各樣的飲食文化圍繞在人們身邊。本綜述希望通過加強早期可控的健康飲食，強調患肺癌前的飲食等因素輔助管理重要性，以期通過健康飲食對肺癌的早期預防有所成效。

1.不同飲食方式及飲食成分對肺癌的影響

1.1 飲食介導的全身代謝和全身營養供應變化會影響癌細胞在腫瘤內暴露的環境。不同人群因多種因素影響，其飲食結構不同。飲食模式和規律的身體活動密切相關，在肺癌的形成和進展中發揮著關鍵作用。有研究者提出，飲食在肺癌治療及預后，富含特定營養成分的飲食或影響對癌癥疾病的易感性和對治療的反應，從而影響預后。有研究者前瞻性提出飲食質量對肺癌的關系研究，以飲食質量指數［2015年健康飲食指數（HEI-2015）、2010年替代健康飲食指數（AHEI-2010）、替代地中海飲食（aMED）和停止高血壓的飲食方法（DASH）］觀察研究婦女癌癥發病率和死亡率，在全面控制吸煙暴露后，研究表明，高質量的飲食與肺癌亞型鱗狀細胞癌的發病呈負相關。后有研究者就具體飲食方式與肺癌及亞型的機制和相關繼續進行研究。通過回顧前瞻性隊列研究，薈萃分析量化整體，提出了（DASH）飲食方式與癌癥風險之間的保護性關聯；其中有9份報告評估了 DASH飲食與所有癌癥類型的死亡風險之間的關聯，4項研究檢查了與其他癌癥（包括肺癌）發病率的關系，Meta分析顯示，對 DASH的高依從性與所有癌癥類型的死亡率降低相關。在20世紀20年代就發現腫瘤細胞中存在Warburg效應，即無論是否供氧充足，腫瘤細胞都傾向于糖酵解獲取能量。基于此，也有大量研究者就不同類型和水平的CHO、蛋白質和脂質在煙草特異性致癌物尼古丁衍生的肺癌中所起的作用，提出低碳水化合物（CHO）飲食可降低遺傳易患癌癥的小鼠的腫瘤發病率。實驗中發現，降低CHO水平可顯著降低肺結節和血糖水平，且結果顯示，低CHO、大豆蛋白、含魚油的飲食以及運動可能會降低肺癌的發病率。有研究表明，高糖環境促進腫瘤細胞的轉移。近期動物實驗，劉易斯肺癌（LLC）的自發轉移模型中，高蔗糖組三酰基甘油的肝濃度和胰島素的血漿濃度、促炎細胞因子（瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1和單核細胞趨化蛋白-1）和血管生成因子（血管內皮生長因子和金屬蛋白酶-1的組織抑制劑）均顯著低于高脂肪組。但有學者認為實驗結果的差異可能是高蔗糖飲食與高脂飲食比，前者可能產生的致瘤促炎細胞因子和血管生成因子不足。也有研究者認為，限制熱量攝入可以延長模式生物的壽命并預防與衰老相關的疾病，例如：肺癌，其分子機制現主要為減少化療引起的炎癥和誘導能量應激，提高治療效果。通過體外研究表明，熱量限制方案可能通過誘導能量應激，使攜帶KRAS突變和LKB1缺失的NSCLC病變對細胞毒性化療敏感。實驗示熱量限制方案誘導的能量壓力可能會使具有這些同時發生病變的NSCLC對細胞毒性化療敏感。進一步將熱量限制（CR）和生酮飲食（KD）進行動物實驗，發現只有CR抑制小鼠中特定腫瘤同種異體移植物的生長，CR觀察到的營養可用性的變化是血漿和腫瘤中的脂質水平較低。學者認為，癌細胞消耗脂質進行增殖，需要合成單不飽和脂肪酸的硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）的上調，CR會損害腫瘤SCD活性，不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間不平衡，從而減緩腫瘤生長。KD也損害腫瘤SCD活性，KD驅動的脂質增加維持了腫瘤中不飽和至飽和脂肪酸的比例，改變KD脂肪組成與降低腫瘤SCD活性，可以減緩腫瘤生長。由上，研究者提出，飲食誘導的腫瘤脂肪酸去飽和活性與特定脂肪酸物種的可用性之間的不匹配或對低血糖飲食是否阻止腫瘤生長存在重要作用。一項隨機 II 期研究，招募了164名患有化學天然、EGFRALK 野生型、IIIB/IV 期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的患者，患者被隨機分配接受二甲雙胍隨化療過程進行。結果顯示，將二甲雙胍添加到化療中未顯示生存獲益，但顯著提高了氟脫氧葡萄糖攝取量高的鱗狀細胞癌患者的生存率，得出二甲雙胍或在高度依賴糖代謝的腫瘤中表現出協同抗腫瘤作用。

1.2 在《中國居民膳食指南（2016）》中提及腫瘤細胞主要通過葡萄糖來滿足能量需要，腫瘤對于脂肪和酮體的利用率很低，提高脂肪的供能比可能有益。有動物研究表明，多不飽和脂肪酸（PUFA）具有抗腫瘤和抗炎特性。在上海女性健康研究（SWHS）和上海男性健康研究（SMHS）這兩項基于人群的隊列研究中前瞻性評估了特定類型的膳食PUFA攝入量與肺癌風險的關聯，結果顯示多不飽和脂肪酸的總攝入量與肺癌風險呈負相關，多不飽和脂肪酸（PUFA）已被證明對維持細胞功能和體內平衡很重要，包括信號轉導、細胞生長、分化等。PUFA根據碳鏈甲基端第一個雙鍵的位置，可分為兩類：n-6 PUFA（包括亞油酸和花生四烯酸）和n-3 PUFA（包括亞麻酸、EPA 和 DHA ）。研究強調了PUFA攝入量及PUFA的比率與肺癌的風險對肺癌干預/預防計劃的重要公共衛生影響。大多數流行病學研究，包括有關n-3 PUFA與癌癥關聯的相關性和遷移性研究，表明n-3 PUFA具有保護作用，而認為n-6 PUFA對癌癥發展具有促進作用。也有人提出樣本組成相關性，n-3 PUFA的實際消耗量，n-6與n-3脂肪酸的比例等混雜因素可能導致得出不一致結果。有報道，一項系統性綜述評估了在肺癌患者化療和或放療過程中，補充n-3PUFA可以使患者獲益，尤其是對自身組成有保護作用。對于癌癥晚期患者往往存在惡病質，高質量成分飲食或更能滿足患者的需要，但飲食具體成分和劑量匹配與癌癥類型在不斷探索實踐。有研究者提出他汀類藥物具有降脂作用。同時，他汀類藥物可能通過降低肺癌細胞系的增殖和遷移能力、增加細胞凋亡而發揮抗癌作用。在非小細胞肺癌中，臨床病例對照研究發現，他汀類藥物聯合表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌（NSCLC）可延長PFS，降低死亡率。而且對曾接受過納武利尤單抗治療的NSCLC患者在接受他汀類藥物后提高生存率，推遲了治療失敗發生時間。有一多中心、III期試驗在小細胞肺癌患者中普伐他汀聯合標準SCLC一線標準化療示治療雖然安全，但對患者無益處。有研究基于甾醇調節元件結合蛋白（SREBP）控制內源性膽固醇、脂肪酸、三酰基甘油和磷脂合成所需的一系列酶的表達來調節脂質穩態的轉錄因子進行試驗，將與次優劑量的吉非替尼與每種藥物和SREBP抑制劑分別聯合應用在非小細胞肺癌中發現SREBP抑制劑各與次優劑量的吉非替尼聯合增強了細胞毒作用。近期有研究表明，回顧性研究血脂水平與原發性NSCLC轉移的關系，雖然患者信息缺失等原因導致存在選擇偏移等問題。據報道，這是第一個血脂水平與NSCLC轉移相關性的研究，結果表明，血脂增加NSCLC患者的轉移風險并提出控制LDL-C和TC血脂可能是預防NSCLC患者轉移的有效策略。飲食成分及飲食在體內的代謝對機體的影響與肺癌的發生發展及轉移預后具體確切機制尚在不斷研究中。

2.飲食相關因素對肺癌的相關性

世界癌癥研究基金會（WCRF）與美國癌癥研究所（AICR）報告得出，蔬菜和水果的攝入可能與較低的呼吸消化癌風險相關。有干預研究表明，飲食因素中食用蔬菜和水果有助于控制體重，它們還可以通過影響體重來間接降低癌癥風險。飲食與肥胖往往密不可分，而肥胖者往往對于多種腫瘤具有易感性。研究者通過觀察性研究薈萃分析，以檢查通過體重指數（BMI）衡量的一般肥胖與肺癌之間的關聯，表明高BMI與肺癌之間存在反比關系，且腹部肥胖似乎在肺癌的發展中起作用，具體肥胖與肺癌的機制仍不明。據報道，法國巴黎笛卡爾大學的Rivera C團隊開展了一項研究，通過臨床數據和流行病學數據分析，評估肥胖對肺癌發生率、腫瘤治療安全性和有效性的影響，結果顯示，肥胖對肺癌的發生發展并無明顯促進作用，但肥胖體質肺癌患者在接受治療時所承擔的死亡風險可能更低。也有研究者利用前瞻性隊列研究，探討BMI與非吸煙男性肺癌發病的關系得出結論，該隊列人群中非吸煙男性的BMI與肺癌發病相關，且發病風險隨BMI增加呈下降趨勢。有研究者認為，身體成分和營養狀況的復雜性和異質性可能無法準確單獨使用BMI反應，BMI可能無法反應體脂分布中肥胖的各種表型及提供瘦體重的不同，且基于世衛組織分類的肥胖定義也因種族而異。大型回顧性研究NSCLC在PD-L1陽性腫瘤（定義為PD-L1表達>5%的腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞）的超重和肥胖患者中觀察到更強的OS/PFS益處，腫瘤細胞或免疫細胞表達的 PD-L1對肥胖患者的OS預測研究重要性凸現。但有證據表明，超重和肥胖患者在不同癌癥類型中任何級別的免疫相關不良事件（irAE）的發生率都較高，與非超重患者相比，超重/肥胖患者發生任何級別免疫相關不良事件（irAE）的可能性顯著增加。肥胖與肺癌的機制還不明確，同時，眾多證據表明肥胖與癌癥間的聯系不可忽視。

小結

近年來，多有媒體報道，飲食干預可以改變腫瘤微環境中的代謝物水平，進而可能會影響癌細胞的代謝，從而改變腫瘤的生長。隨著生活水平的提高，飲食的模式及精確的飲食成分對肺癌影響受到關注。據研究，富含纖維及高質量飲食、低鈉、低糖飲食、多不飽和脂肪酸飲食或對肺癌早期預防有益。肥胖與飲食密切相關，已知肥胖與多種腫瘤產生相關，但肥胖對肺癌發生發展促進作用及機制不明。有研究表明，肥胖在NSCLC的免疫治療中OS預測研究或有價值，肥胖者發生免疫相關不良事件的可能性顯著增加。飲食相關藥物對肺癌的研究，廣受關注的脂代謝中多不飽和脂肪酸飲食在肺癌的發生風險和治療及預后研究中顯示有價值，相應的降脂、降糖藥物對肺癌化療或免疫治療的輔助治療顯示或有潛在優勢。精確的飲食成分及計量等，與肺癌發生發展及預后之間進一步探索，對未來肺癌發生發展及治療和預后或更有價值。