利多卡因治療癌性疼痛研究進展

朱開潤, 解成蘭, 楊曉倩, 金文杰

(1. 南京醫科大學, 江蘇 南京, 211166; 2. 徐州醫科大學附屬淮安醫院 麻醉科, 江蘇 淮安, 223002;3. 南京醫科大學第一附屬醫院 麻醉科, 江蘇 南京, 210029)

疼痛是癌癥患者治療期間和之后最常見、復雜且持久的癥狀之一[1]。在癌癥治療期間,盡管癌癥治療相關疼痛的評估和管理工作有所增加,但疼痛患病率仍達55%[2], 嚴重影響患者的健康狀態和生活質量。癌痛發生機制復雜,涉及腫瘤微環境、癌性骨痛(CIBP)、癌性內臟痛、癌性神經病理性疼痛和手術及化放療等腫瘤相關治療引起的疼痛,引起癌痛的原因和機制可隨病情的進展而發生變化[3]。阿片類藥物可以為更高的疼痛程度提供足夠的鎮痛作用,但由于其副作用以及成癮性,可造成鎮痛不足[4]。因此,需要新的非阿片類藥物進行癌癥疼痛治療,薈萃分析[5]表明,利多卡因輸注可用于治療阿片類藥物無效的難治性癌痛。本文就癌痛的機制和利多卡因治療癌痛的作用機制及其臨床應用予以綜述,以期為難治性癌痛患者提供新的診療思路。

1 癌痛的機制以及利多卡因治療癌痛的機制

1.1 腫瘤、腫瘤微環境

癌癥疼痛受到腫瘤微環境的影響,這是一個由不同細胞類型(癌細胞、內皮細胞和基質細胞、白細胞、成纖維細胞和神經元)組成的復雜生態系統[6]。在腫瘤發展過程中,腫瘤細胞及其相關的基質細胞可分泌多種活物質,包括神經營養生長因子、三磷酸腺苷(ATP)、谷氨酸、前列腺素、內皮素、細胞因子等,與神經末梢傷害感受器上的特定受體結合,導致痛覺過敏和異常性疼痛痛閾降低。

1.1.1 酸性物質: 細胞外組織酸中毒通過直接的酸性刺激或作為缺血、炎癥、創傷或運動的結果引起疼痛[7]。骨痛是骨轉移癌癥患者最常見并發癥之一,骨骼的一個獨特特性是骨微環境是缺氧的,在缺氧的骨微環境下,骨內轉移的癌細胞需要將能量代謝轉變為糖酵解,以維持其侵襲性。由于糖酵解,質子(H+)/乳酸在癌細胞細胞質中過量積累,并通過質膜pH值調節因子如單羧酸轉運蛋白1和4(MCT1和MCT4)、碳酸酐酶和液泡型質子泵(V-H+-ATP酶)積極分泌到細胞外空間,使骨轉移的腫瘤微環境呈酸性[8]。已知有多種受體可以檢測細胞外酸中毒,并在體感覺神經元中表達,如酸敏感離子通道(ASICs)、瞬時受體電位通道(TRP)[9]。這2個離子通道對酸性環境比較敏感,當pH值下降時會導致神經元興奮從而激活ASICs、TRP誘發疼痛[10]。QIAN H Y等[11]在大鼠骨癌痛(BCP)模型中發現大鼠L4-6背根神經節(DRG)中ASIC3和TRPV1的表達明顯增強,另外通過鞘內注射CPZ(一種 TRPV1 抑制劑)或阿米洛利(一種ASIC拮抗劑)能顯著提高BCP大鼠對疼痛反應的縮爪閾值。

HORISHITA R等[12]研究顯示當瞬時受體電位香草素亞型3(TRPV3)通道在非洲爪蟾卵母細胞中表達時,利多卡因可以抑制來自TRPV3通道的2-氨基乙氧基二苯硼酸鹽(2APB)激活電流。另外有研究[13]報道利多卡因在分離的大鼠隱神經中使TRP錨蛋白1(TRPA1)離子通道脫敏,利多卡因對TRPA1通道的脫敏作用可能是其在神經性疼痛中的鎮痛機制。

LIN J等[14]使用全細胞膜片鉗技術在培養的小鼠皮層神經元中激活并記錄ASIC電流,檢查了利多卡因對中國倉鼠卵巢細胞中表達的同源ASIC1a和ASIC2a電流的影響,發現利多卡因顯著抑制小鼠皮層神經元中的ASIC電流,這種抑制是可逆的并且呈劑量依賴性。

1.1.2 神經生長因子(NGF): NGF是誘導感覺和交感神經生長的重要神經營養因子,在腫瘤細胞和腫瘤微環境的各種免疫細胞中高度表達[15]。NGF已被確定為疼痛的潛在治療靶點, LIANG Z J等[16]利用人工合成的NGF單克隆抗體(DS002), 有效地阻斷NGF和原肌球蛋白受體激酶A (TrkA)之間的相互作用,進而顯著減輕化療引起的周圍神經病變(CIPN)動物模型的疼痛。

WEINKAUF B等[17]研究了對受試者皮內注射NGF后第7天和第21天利多卡因對熱痛閾值和機械沖擊痛的影響,發現利多卡因劑量依賴性地減輕NGF治療部位的機械性疼痛,其機制可能是通過對鈉通道的阻斷。研究表明NGF會影響突觸傳遞并引起神經性疼痛, ONIZUKA S等[18]利用靜止淋巴細胞胞體識別的突觸重建證明在NGF處理和突觸前細胞的動作電位短暫爆發后,微型終板電位(MEPPs)自發事件的頻率和振幅都出現了短暫增加,在突觸重組期間使用利多卡因可顯著降低軸突生長和NGF引起的突觸興奮發生率。

1.1.3 炎癥細胞與細胞因子: 神經炎癥與慢性疼痛的誘導和維持有關,白細胞的激活和浸潤,激活的膠質細胞和炎癥介質的產生驅動炎癥信號級聯反應,導致傷害感受器的激活[19]。

SCHEFF N N等[20]在口腔癌小鼠的舌組織中發現了高濃度的炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α), 而通過抑制TNF-α信號傳導消除了口腔癌細胞系上清液誘發的功能性異常性疼痛并破壞了T細胞浸潤,結果表明TNF-α是口腔癌引起的傷害感受和炎癥的重要介質。此外REMENIUK B等[21]將大鼠乳腺癌細胞注射到雌性大鼠的脛骨內建立骨癌模型,發現癌細胞鼠脛骨內的生長引起骨滲出物和血漿中IL-6水平的增加,產生持續的疼痛并誘發超敏反應。而使用新型小分子拮抗劑TB-2-081抑制IL-6信號傳導可以緩解骨癌痛。

利多卡因具有抗炎作用,不僅可降低炎癥介質的水平,還可以影響炎癥細胞。CASTRO I等[22]研究發現圍術期靜脈輸注利多卡因可以顯著降低患者手術結束時血清中IL-6、TNF-α、IL-1RA、IL-8、IL-17、HMGB-1和CRP的水平。利多卡因不僅可以抑制人外周血多形核細胞或中性粒細胞的啟動,還可抑制粒細胞黏附并防止粒細胞輸送至炎癥部位[23]。

1.1.4 谷氨酸、谷氨酸受體: 癌細胞經歷許多代謝變化,包括谷氨酰胺分解代謝增加和參與谷氨酰胺分解的酶(包括谷氨酰胺酶)的過度表達,這種線粒體酶介導谷氨酰胺分解,產生大量的細胞內谷氨酸。此外,質膜胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白系統Xc-的上調可促進癌細胞異常釋放谷氨酸。細胞外谷氨酸水平的增加進而可激活外周神經纖維上的TRPV1, 增強痛覺信號的傳遞[24]。研究[25]表明谷氨酸能信號傳導有助于癌癥疼痛,并且可能是與骨癌引起的疼痛相關的外周致敏和誘發的觸覺超敏反應的一個因素。谷氨酸自身致傷害作用由離子型和代謝型谷氨酸受體介導,在離子型谷氨酸受體中, N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體尤其與病理性疼痛信號有關[26]。NOTARTOMASO S等[27]發現通過光誘導激活腹基底丘腦中特定的5型代謝型谷氨酸受體拮抗劑(mGlu5), 可在突破性癌痛小鼠模型中產生鎮痛作用。

研究[28]表明利多卡因可作用于NMDA受體,抑制損傷神經纖維產生的自發沖動,從而下調疼痛傳遞途徑,除了受體介導的作用外,利多卡因還可以抑制大鼠皮層神經末梢釋放谷氨酸[29]。另外FAZZARI J等[30]提出谷氨酸釋放抑制劑可作為新的靶向治療癌癥引起的骨痛的方法,用來治療阿片類藥物難治性骨痛。

1.2 CIBP

長期以來提出的CIBP的經典機制是癌癥侵襲對感覺神經(SNs)纖維的直接損傷或損傷,以及癌癥在骨髓腔內擴張導致骨膜機械拉伸而激活SNs纖維[31]。此外,研究[32]表明, CIBP與SNs的病理性神經發生、重編程和軸突發生有關,并與多種有害刺激(如骨腫瘤微環境中產生的生長因子、谷氨酸、神經營養因子、細胞因子和趨化因子)致敏和激發SNs相關[33-34]。

1.2.1 利多卡因與NGF: NGF的高表達與CIBP密切相關。在動物模型中,外源性NGF應用、NGF過表達和抑制NGF降解可誘導機械性疼痛和熱痛覺過敏,而抑制NGF及其受體可以顯著抑制腫瘤的發展以及相關的自發和誘導的疼痛行為[35]。腫瘤細胞通過分泌高水平的NGF來誘導和驅動軸突和神經的產生和生長, NGF還刺激感覺神經纖維和交感神經纖維產生連接,并在腫瘤中形成神經瘤樣結構,稱為神經重編程[36]。

JI F等[37]通過切斷大鼠坐骨神經建立周圍神經損傷模型,證實利多卡因可以降低NGF的表達以及預防神經瘤樣結構的形成。LI B D等[38]將乳腺癌細胞皮下接種到小鼠體內,同時使用利多卡因治療小鼠并觀察腫瘤生長,發現利多卡因有效抑制腫瘤生長和神經纖維形成,并下調NGF和神經元的表達水平,而過度表達NGF和神經元可以逆轉利多卡因的治療效果。另外KOSCIELNIAK-MERAK B等[39]研究發現接受脊柱手術的兒童在圍術期接受靜脈輸注利多卡因后,血清中NGF濃度低于對照組。

1.2.2 利多卡因與小膠質細胞、星形膠質細胞: 研究[40-43]表明,在腫瘤組織的刺激下,脊髓內的神經膠質細胞被激活,尤其是脊髓小膠質細胞和星形膠質細胞。脊髓小膠質細胞和星形膠質細胞的過度活躍狀態是激活中樞致敏并導致CIBP的關鍵因素之一。

YUAN J Q等[44]通過建立慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠模型以誘導神經性疼痛(NP), 發現利多卡因抑制脂多糖(LPS)處理的星形膠質細胞中TNF-α和白細胞介素1β(IL-1β)的水平,并且激活星形膠質細胞的自噬和改善CCI誘導的NP。此外, ZHENG Y等[45]研究慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠模型中利多卡因對小膠質細胞中細胞因子信號蛋白3(SOCS3)抑制因子的影響,結果表明,鞘內注射利多卡因促進小膠質細胞中SOCS3的表達,導致離子化鈣結合適配分子1(IBA1+)小膠質細胞積累和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和核轉錄因子κB(NF-κB )的抑制,進而緩解CCI誘發的神經性疼痛。

1.2.3 利多卡因與TRPV1: WAKABAYASHI H等[46]研究發現酸性癌癥微環境可以激活支配骨的感覺神經上的TRPV1, 進而促進CIBP, 而通過基因敲除TRPV1[47]可以減輕CIBP。RIVERA-ACEVEDO R E等[48]在非洲爪蟾卵母細胞中研究證實利多卡因可以有效抑制TRPV1通道,此外利多卡因衍生物QX-314可抑制非洲爪蟾卵母細胞中TRPV1介導的電流。

1.2.4 利多卡因與谷氨酸: SLOSKY L M等[49]的實驗研究證實體內腫瘤細胞通過胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白系統(xCT)釋放谷氨酸是CIBP的關鍵因素,而利多卡因通過抑制神經末梢谷氨酸釋放[29]以及作用于NMDA受體,抑制損傷神經纖維產生的自發沖動,可能是其治療CIBP的作用機制之一。

1.3 癌性內臟痛

癌性內臟痛的發生可能是傳入感覺神經末梢對生理刺激的反應,如膨脹、收縮或炎癥介質等。梗阻引起的疼痛可以激活內臟傳入神經的機械敏感傷害感受器,釋放炎癥介質,包括NGF、腦源性神經營養因子和前列腺素。電壓門控鈉通道(VGSCs), 特別是NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9在內臟疼痛感知中起重要作用[50]。LIN Y M等[51]在大鼠的腸梗阻模型中NGF mRNA、抗河豚毒素(TTX-r)納電流和Nav1.8 mRNA表達顯著升高,抗NGF抗體治療可減輕BO大鼠的結腸神經元過度興奮性和牽涉性超敏反應。

背根神經節(DRG)中包含大量初級感覺神經元,鈉離子通道分為9個亞型,即Nav1.1～Nav1.9, 其中Nav1.8通道對利多卡因的敏感性大約是Nav1.7通道或其他通道亞型的5倍[19]。因此,利多卡因通過對鈉離子通道的阻斷(尤其是Nav1.8)[50], 以及降低NGF的表達[38-39]可能是利多卡因治療癌性內臟痛的作用機制之一。

1.4 神經性癌性疼痛

癌癥相關的神經病理性疼痛,包括腫瘤相關性疼痛和治療相關性疼痛,其基本上表現為一種代謝神經免疫性疾病,在神經性疼痛的各種機制中,共同的潛在機制是受傷或受影響的神經周圍炎癥反應的激活[52]。

小膠質細胞是中樞神經系統(CNS)的常駐免疫效應細胞,可對任何擾動快速做出反應,以維持CNS穩態[53]。p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化是激活小膠質細胞的必要條件[54]。GU Y W等[55]在大鼠慢性壓迫性損傷模型中,證實鞘內注射利多卡因對小膠質細胞p38 MAPK的激活有顯著的抑制作用,進而可以緩解神經性疼痛。此外研究表明利多卡因通過激活對炎癥細胞、細胞因子的調節而發揮抗炎作用,也可能是其治療神經性癌性疼痛的機制[56]。

1.5 手術及放化療等腫瘤相關治療引起的疼痛

1.5.1 手術: 外科手術可以引起神經損傷和慢性術后疼痛。研究[19]表明利多卡因對急性和慢性疼痛狀態都具有鎮痛作用,其機制涉及周圍神經系統和CNS的影響,包括抑制異位放電、抑制炎癥過程以及調節抑制性和興奮性神經傳遞來發揮作用。

1.5.2 化療誘導的周圍神經病變(CIPN): CIPN及其相關疼痛是癌癥治療中使用的某些化療藥物的主要副作用。研究[57]表明, TRPA1拮抗劑或TRPA1基因缺失可降低小鼠CIPN模型中奧沙利鉑、沙利度胺、波特佐米或紫杉醇誘導的傷害感受,并且該通道在這些模型中被過度氧化應激產生激活。YANG X等[58]研究發現CIPN患者血漿中高遷移率蛋白B1(HMGB1)表達增加,而通過增加巨噬細胞所介導的對HMGB1的吞噬和降解可以緩解CIPN, 表明HMGB1引起的神經炎癥可能是CIPN的機制之一。

TREVISAN G等[59]研究發現靜脈輸注利多卡因可以通過阻斷TRPA1治療CIPN, 對CIPN具有直接的鎮痛作用,且具有長期的療效[60]。此外, WANG H L等[61]通過對大鼠盲腸結扎穿刺(CLP)建立膿毒癥模型,同時對大鼠進行腹腔內注射利多卡因治療,發現利多卡因降低血清HMGB1水平,減輕CLP引起的急性器官損傷,并且器官功能顯著改善。因此,利多卡因通過阻斷TRPA1受體以及降低多器官HMGB1信使RNA(mRNA)表達水平,并抑制HMGB1釋放至血漿,可能是其治療CIPN的機制。

2 利多卡因治療癌痛的臨床應用

2.1 靜脈輸注利多卡因

ANGHELESCU D L等[62]在圣裘德兒童研究醫院回顧了2009年1月—2019年6月29例血液學和腫瘤學患者的資料,患者10年期間共接受了78次利多卡因靜脈注射,在給藥的前3 d, 疼痛評分都顯著降低,耐受性良好。此外,難治性疼痛是小兒癌癥治療中經常遇到的難題,研究[63]表明利多卡因全身靜脈輸注在患有癌癥相關疼痛的兒科腫瘤患者鎮痛中的應用同樣是安全有效的。

2.2 皮下注射利多卡因

皮下注射利多卡因為不能吞咽或不能耐受其他抗神經病變藥物副作用的癌癥患者提供了一種治療選擇,有研究[64]報道利多卡因連續皮下輸注 (L-CSCI)可以改善晚期癌癥患者的神經性疼痛。回顧性研究[65]表明皮下注射利多卡因是在姑息治療專科病房中管理復雜癌癥疼痛的安全有效手段。

2.3 外用利多卡因

在與惡性腫瘤相關的局部神經性疼痛中使用外用藥物是一個很有效的選擇,與全身治療相比具有許多優勢,且副作用更少[66]。TSAI J H等[67]采用數字評定量表(NRS)對已經接受阿片類藥物治療的晚期癌癥患者進行研究,發現5%利多卡因透皮貼劑可以降低神經性癌癥患者的NRS疼痛強度。

3 聯合用藥

癌性疼痛嚴重程度隨疾病進展而變化,在不同的時間點需要多種類型的鎮痛藥。聯合鎮痛已被很好地融入癌癥疼痛管理策略中。研究[68]發現,對于大劑量嗎啡未能取得滿意鎮痛效果的癌性神經病理性疼痛,采用嗎啡聯合利多卡因、地塞米松靜脈泵入治療可顯著增強止痛效果,且不增加不良反應。此外有研究[69]報道鼻咽癌晚期患者接受口服鹽酸羥考酮緩釋片、嗎啡皮下注射治療后,疼痛控制不佳,且伴有難以耐受的消化道不良反應,改用氫嗎啡酮聯合咪達唑侖、利多卡因PCA自控復合用藥模式后, NRS評分顯著降低,爆發痛極少發作,便秘也明顯改善。

4 結語和展望

利多卡因治療癌痛的機制十分復雜,涉及TRP通道、ASICS通道、谷氨酸及谷氨酸受體、NGF、星形膠質細胞與小膠質細胞、HMGB1、MAPK信號通路等,確切機制尚不清楚。根據目前的臨床研究和數據,對于阿片類藥物無效的難治性癌痛患者,可以考慮使用利多卡因。因此,利多卡因治療癌痛是一種很有前途的模式,需要更多的臨床研究證實利多卡因治療癌痛的有效性和安全性,更需要實驗室及臨床研究探索其治療癌痛的機制,以制定用于患有阿片類藥物難治性疼痛的癌癥患者指南。