急性一氧化碳中毒遲發性腦病危險因素研究進展

張師勉, 曾憲容

(1. 電子科技大學醫學院, 四川 成都, 610054; 2. 四川省人民醫院 神經內科, 四川 成都, 610072)

急性一氧化碳中毒(ACOP)可導致大腦及其他器官缺氧損傷,其已成為世界范圍內中毒和致死的主要原因之一[1]。急性一氧化碳中毒遲發性腦病(DEACMP)發生于急性一氧化碳中毒后2～60 d的“假愈期”后,主要表現為精神行為異常、認知功能障礙、錐體系及錐體外系損害、意識障礙及二便障礙等神經系統損害癥狀[2]。DEACMP不僅影響患者生活質量,也增加了其家庭及社會的負擔,因此,避免DEACMP的發生至關重要。由ACOP進展為DEACMP有相應危險因素,目前國內外對DEACMP發生相關危險因素進行了廣泛的研究,現對其進行總結。

1 臨床特征

1.1 年齡

研究[3-4]表明年齡越大,發生遲發性腦病風險越高,其預后也越差?？赡茉驗? ① 隨著年齡增長,患者高血壓病、冠心病等心腦血管疾病風險升高,動脈粥樣硬化風險也升高,腦血管舒縮功能減弱及中樞系統功能出現退化, ACOP后脫髓鞘發生更迅速且修復更慢[5]。② 隨著年齡升高,血液黏滯度升高,更易形成微血栓[6]。但研究[7-8]提示, DEACMP的發生與年齡無明顯相關性,這與樣本量及相應樣本的選擇有相關性。因此,醫師對于高齡患者更應警惕遲發性腦病的發生,應早期積極采取相應預防措施。

1.2 中毒方式

ACOP分為職業性中毒和非職業性中毒,其中非職業性中毒率遠高于職業性中毒。職業性中毒主要因為工業煤氣泄露,非職業性中毒的方式主要有燃煤取暖、家庭煤氣泄露、燃煤熱水器洗澡、煤炭燃燒相關餐飲原因等,多為含碳化合物的不全燃燒。研究[9]提示,取暖所致含碳化合物不全燃燒引起的ACOP更易引發DEACMP, 這或許與CO接觸時間及環境中CO濃度相關。因此,注意環境通風和改善冬季取暖方式或可有效減少DEACMP的發生。

1.3 CO接觸時間及昏迷時間

研究[10]表明, CO接觸時間越長,暴露結束后昏迷時間越長, DEACMP風險越大,好轉率越低。格拉斯哥昏迷量表(GCS)從睜眼反應、語言動作以及肢體運動共3方面對顱腦損害患者進行評估,多用于ACOP患者的昏迷程度評估,研究[11-12]表明, GCS評分為預測DEACMP的獨立影響因素, GCS評分每低1分,發生DEACMP的風險增加1.4倍,而昏迷時間越長,患者預后也越差。因此,盡早脫離中毒環境及早期實施救治措施對改善患者預后有重要意義。

1.4 合并癥

合并有高血壓、糖尿病、冠心病及腦血管病的ACOP患者發生DEACMP風險更高,主要原因為該類患者顱內動脈多有動脈粥樣硬化,在此基礎上發生ACOP則腦組織更易發生缺血、缺氧,腦組織功能恢復更慢,從而增加DEACMP的發生風險[13]。因此,早期對相關合并癥進行治療及預防能降低DEACMP的發生風險。

2 生物標志物

2.1 心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)

H-FABP多存在于心室肌細胞中,可作為急性心肌梗死早期血清標志物[14]。ACOP時,機體處于缺氧狀態, H-FABP可轉移細胞內脂肪酸,并從細胞內釋放入血,從而減輕脂質過氧化及氧自由基對腦組織的損傷作用,其在發病后20 min開始增加, 4～8 h達到高峰, 12～24 h內恢復正常[15]。研究[16]表明, H-FABP水平越高, ACOP患者病情越重,發生DEACMP風險越高。

2.2 C反應蛋白(CRP)

CRP為一種在肝臟中產生并由白細胞介素(IL)-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導的急性期蛋白,能激活補體,加強吞噬細胞吞噬作用,并在炎癥的4～6 h內增加,此后每8 h加倍,并在36～50 h達到峰值。ACOP患者細胞損傷可致巨噬細胞及中性粒細胞激活,釋放大量細胞因子,從而刺激肝細胞合成并釋放CRP, 從而加重腦組織缺氧程度,可用于預測ACOP急性腦損傷[17]。ACOP程度越重, CRP水平越高,患者越易發生DEACMP[18]。

2.3 神經元特異性烯醇化酶(NSE)

NSE特異性存在于神經內分泌細胞及神經元中, ACOP時可損傷血-腦屏障,神經細胞軸突受損時,可大量釋放入血[19]。研究[20]提示, NSE可作為DEACMP的早期預測因子。

2.4 中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)

NLR是白細胞分型中的一種亞型,其比值越高,表示炎癥反應越劇烈,可用于早期預測卒中的發生,并可用于卒中預后的判斷[21]。ACOP可致機體缺氧而使腦組織中的淋巴細胞浸潤、中性粒細胞凝集,而其中淋巴細胞下降可減輕免疫反應,中性粒細釋放氧自由基、促炎細胞因子和趨化因子、活性氧介質,從而引起腦損傷。NLR是ACOP的獨立影響因素,可用于預測DEACMP的發生[22]。

2.5 血清外泌體微小RNA(miRNA)

血清外泌體miRNA是一種內源性非編碼小分子RNA, miR-21可減少機體缺血缺氧的應激反應[23]。ACOP可引起氧化應激反應,造成神經細胞損傷, miR-124可參與氧化因子合成酶生成,減少活性氧生成[24]。研究[25]提示,血清外泌體miR-21及miR-124表達越低,則發生DEACMP的可能性越高。

2.6 血清可溶性致癌因子2(sST2)

致癌因子2(ST2)為IL-1受體超家族成員,由跨膜受體ST2(ST2L)和sST2組成, sST2在內皮層受到破壞時釋放入血, sST2是IL-33的誘餌受體,當在免疫應答和炎性刺激時, sST2和IL-33特異性結合,進而抑制炎癥反應[26]。研究[27]表明, ACMP患者血清sST2水平顯著升高; 中毒程度越重的患者,其血清sST2水平越高,發生DEACMP的風險越大,其是DEACMP的獨立危險因素,其原因為sST2高表達能進一步抑制ST2L/IL-33, 并加重神經系統炎癥反應,進而增加ACMP患者發生DEACMP的風險。

2.7 神經導向因子1(Netrin-1)

Netrin-1是一種調節血管生成和神經元細胞向中樞神經系統受損區域遷移的蛋白質,參與調節血腦屏障,具有抗炎作用,可抑制神經元細胞。目前有研究[28]提示, Netrin-1可作為缺血性卒中、出血性卒中和蛛網膜下腔出血后神經系統后遺癥的預測標志物。研究[29]提示,血清Netrin-1為預測DEACMP的重要指標,其中血清Netrin-1水平低于432 pg/mL的患者比血清Netrin-1水平較高的患者發生DEACMP的風險高8倍,血清Netrin-1預測DEACMP發生的敏感性和特異性分別為68.5%和86.0%。

2.8 基因

全基因組關聯研究[30]表明, DEACMP的發生與基因相關。研究[31]提示, rs2071419多態性的等位基因C、rs3213434多態性的等位基因T以及單倍型GGTTTC和CCTTTC可能是ACMP發展為DEACMP的危險因素。研究提示,基于共顯性、顯性和超顯性遺傳模型,MBP基因rs921336/T多態性與DEACMP風險增加相關?；诠诧@性、顯性和超顯性遺傳模型,MBP基因rs76452994/G多態性與女性DEACMP風險增加相關[32]。另有研究[33]提示rs1944294(CDH2)多態性在共顯性和顯性模型和rs2513796(CDH17)在共顯性,顯性和超顯性模型與DEACMP的風險增加。此外, rs1944294(CDH2)多態性的T等位基因可能是DEACMP的危險因素。因此,早期基因檢測篩選DEACMP易發人群,并進行積極干預可減少其發生。

3 輔助檢查

3.1 頭顱MRI及頭顱CT

ACOP時,細胞膜鈉鉀ATP酶損傷,細胞內Na+聚集,水分子大量進入細胞而使細胞腫脹。彌散加權成像(DWI)可用于檢測早期細胞水中毒,表觀擴散系數(ADC)可在微觀層面反映不同水分子的運動, ACOP后8.7 d, DWI可于蒼白球、胼胝體、小腦和周圍白質中顯示高信號影。研究[34]表明, DEACMP患者ADC值越低,發生腦損傷越重。蒼白球是ACOP最常見的損傷部位,研究[35-36]表明ACOP急性期頭顱MRI檢測出蒼白球低密度影的患者更易發生DEACMP。DWI和彌散張量成像(DTI)的理論基礎是基于高斯模型,而DKI的理論基礎是基于非高斯模型。DKI在DTI成像公式的基礎上增加了四階張量校正項,彌補了二階張量的不足,而DKI作為DTI技術的延伸和發展,在評價腦灰質和白色結構變化方面比DTI更具有敏感性和特異性。ACOP時,DKI可用于評估病情嚴重程度及預測預后[37]。對于行頭顱MRI有限制的患者,綜合CT評分也可用于評估DEACMP的發生[38]。

3.2 腦電圖(EEG)

ACOP患者可因缺血、缺氧而致大腦皮層及皮層下損害, EEG可反映其損傷程度,其α波可反映早期腦功能減退, θ、δ波可表示腦組織的廣泛損害,而ACOP患者EEG以θ、δ波為主,α波節律消失,中重度EEG改變可預測DEACMP的發生[39-40]。EEG衍生參數腦電雙頻指數(BIS)多用于反映患者意識狀態,其數值越大,提示意識功能狀態越好[41]。研究[42]提示, BIS指數與CO中毒程度相關,可提示DEACMP發生風險。因此,早期納入EEG檢查可評估患者病情嚴重程度,并可對其預后有初步判斷。

4 治療方式

4.1 高壓氧治療

高壓氧是目前臨床上對ACOP的首要治療方式,高壓氧治療在密閉環境中迅速提升機體氧分壓,使CO與血紅和蛋白解離,增加氧彌散,降低血液黏滯度,減少對機體損傷[43]。而高壓氧開始治療時間、治療壓力、治療時長、治療次數與DEACMP的發生相關。高壓氧開始治療時間尚無統一,目前報道[44]提示, 12 h以內進行高壓氧治療療效更好,而6 h以內實施急性超早期高壓氧治療,對患者癥狀和認知功能的改善效果優于6 h以上治療,因此開通急診高壓氧治療綠色通道或將有重要意義。在相同開始治療時間下,高壓氧治療療程越長,越能改善患者認知功能。高壓氧治療次數也受患者依從性影響,在各醫療機構規定治療次數內,治療次數越少的患者,即依從性較差的患者易發生DEACMP[45]。高壓氧治療壓力尚無統一,有研究[46]表明壓力越高, DEACMP發生率越低,而有研究[47]提示2.3 ATA以上的長期高壓氧療,可導致氧化應激增加和神經細胞損傷修復受阻,引起DEACMP。因此,對于早期CO中毒患者應綜合評估高壓氧治療的方式。

4.2 早期激素治療

早期激素治療可減少DEACMP的發生[48], 其相關機制為: ① CO中毒時,人體處于缺血、缺氧狀態,經過氧氣治療后,微循環得到了改善,體內的氧氣也得到了補充。這時,由于缺血-再灌注的作用,大量的自由基被釋放到細胞膜上,細胞膜的脂質過氧化而使細胞損傷,而激素可減少花生四烯酸代謝及自由基釋放,從而防止神經細胞膜損傷[49]。② 缺氧后腦細胞死亡的時間為6 min左右,而ACOP后的假愈期的時長超過腦細胞死亡時間,提示DEACMP的發生與細胞凋亡有關,而有研究[50]表明,糖皮質激素能抑制凋亡蛋白BNIP3表達,調控Bcl-3和Casepase-3介導的凋亡通路,進而抑制ACOP所致細胞凋亡。③ ACOP時,丙二醛修飾MBP而使巨噬細胞、CD4+T細胞以及活化的小膠質細胞攻擊變性的MBP,導致DEACMP發生[51]。相關研究[52]提示地塞米松可抑制MBP相關的免疫反應。④ 外源性激素可抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-9活化,減輕腦細胞水腫[53]。ACOP后缺血、低氧可引起腦組織的水腫和壞死[54]。⑤ 激素可增強γ-氨基丁酸(GABA)的表達而抑制谷氨酸(GLUs)產生[55]。GLUs是大腦中重要的一類興奮性神經遞質,其作用靶標多為突觸后受體。研究[56]提示, CO可增加PC12細胞釋放GLUs及其NR2B蛋白表達,從而進一步引起Ca2+大量內流造成細胞鈣超載,進而引起細胞壞死或凋亡。⑥ 外源性激素能減少TNF-α的表達,從而緩解機體的炎性損傷[57]。在ACOP過程中, TNF-α水平增高,使中性粒細胞和單核細胞的黏附能力增強,使內皮細胞分泌黏附因子,使血管內皮滲透性增高,從而導致組織損害; 其還能誘發花生四烯酸類代謝物的釋放,與脂質過氧化和氧自由基的生成相關,造成了組織細胞的嚴重損害[58]。因此,早期激素治療或能減少DEACMP發生,但目前缺乏相關多中心、大樣本的隨機對照研究,其應用尚未在臨床普及。

4.3 亞低溫治療

亞低溫治療為一種將患者體溫控制于32～34 ℃的物理治療方法,有研究[59]提示亞低溫治療可有效降低DEACMP的發生率?？赡軝C制為: ① 降低腦耗氧量,從而減輕缺血、缺氧損害; ② 降低血腦屏障通透性,從而減輕腦水腫; ③ 抑制腦組織內源性毒性、阻止鈣超載、減少缺血再灌注損傷而減少腦損害; ④ 抑制炎癥反應,減輕神經細胞損害[60]。因此,對嚴重ACOP患者積極采用亞低溫療法或可減少腦損害。

5 總 結

綜上所述, DEACMP的發生是多種危險因素作用的結果,臨床上早期對ACOP患者進行一般資料、影像學檢查、血液學等相關檢查結果分析,并積極采取相應的預防措施,可有效降低DEACMP的發生率。