血清血管生成素樣蛋白2及分泌型卷曲相關(guān)蛋白5預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈慢血流的價(jià)值

朱雅男, 張志強(qiáng), 朱云霞

(河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院 心血管病科, 河北 廊坊, 065000)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是一種常見的嚴(yán)重心血管疾病，患者由于冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂出血，形成閉塞性血栓，導(dǎo)致血管狹窄或閉塞[1], 若不及時(shí)治療，嚴(yán)重者可危及生命。在發(fā)生ACS后，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)能夠疏通堵塞血管，改善缺血、缺氧狀態(tài)[2], 但部分患者依然會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。預(yù)防ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。研究[3-5]表明，在急性心肌梗死患者和ACS患者血液樣本中，血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)水平升高。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(SFRP5)能夠反映冠心病患者冠狀動(dòng)脈的病變程度[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，血清SFRP5高水平的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在接受PCI術(shù)后心臟功能改善較好。但ANGPTL2、SFRP5與ACS患者PCI術(shù)后CSF之間關(guān)系的研究較少。本研究通過檢測(cè)ACS患者PCI術(shù)前血清ANGPTL2、SFRP5水平，分析兩者與PCI術(shù)后CSF的關(guān)系，并探討兩者對(duì)ACS患者PCI術(shù)后CSF的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2022年4月在本院心血管病科接受PCI的182例ACS患者為研究對(duì)象，男103例，女79例; 年齡35～75歲，平均(60.50±6.38)歲; 平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.68±2.15) kg/m2; STEMI 107例，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)46例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)29例。根據(jù)PCI術(shù)后患者校正的心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)幀數(shù)(CTFC)計(jì)數(shù)法[8]分為CSF組42例和血流正常組140例。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合《急性冠狀動(dòng)脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[9]中ACS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者; 經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診者; 患者為首次確診。排除標(biāo)準(zhǔn): 心源性休克患者; 合并自身免疫性疾病患者; 有心臟手術(shù)史或冠狀動(dòng)脈手術(shù)史患者; 合并心、肝、腎等嚴(yán)重器官功能障礙患者; 本次就診前使用溶栓藥物患者?；颊邔?duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署書面知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 PCI術(shù)后CSF評(píng)定: PCI術(shù)后即刻對(duì)患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)冠狀動(dòng)脈血管從造影劑開始著色至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)端標(biāo)記所需的幀數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，造影劑開始著色至通過冠狀動(dòng)脈左前降支的幀數(shù)除以1.7, 即為校正的TIMI幀數(shù)，即CTFC。CTFC>27為發(fā)生CSF[8]。

1.2.2 血清ANGPTL2、SFRP5水平檢測(cè): 采集患者接受PCI術(shù)前靜脈血5 mL置于離心機(jī)中, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清ANGPTL2、SFRP5水平, ANGPTL2 ELISA試劑盒(貨號(hào)JM-05188H1)、SFRP5 ELISA試劑盒(貨號(hào)JM-05054H1)均購自北京依托華茂生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)

患者入院時(shí)，收集患者資料，包括2組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、高血脂、糖尿病; 檢測(cè)患者生化指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)[10]、D-二聚體(D-D)。統(tǒng)計(jì)PCI術(shù)中植入支架數(shù)目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較

2組性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、高血脂、糖尿病、TC、TG、HDL-C、疾病類型、植入支架數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CSF組LDL-C、D-D水平高于血流正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組PCI術(shù)前血清ANGPTL2、SFRP5水平比較

CSF組血清ANGPTL2水平高于血流正常組, SFRP5水平低于血流正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清ANGPTL2、SFRP5水平比較 ng/mL

2.3 CSF組血清ANGPTL2、SFRP5水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示, CSF組血清ANGPTL2、SFRP5水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.661,P<0.001), 見圖1。

2.4 多因素Logistic回歸模型分析ACS患者PCI術(shù)后CSF發(fā)生的危險(xiǎn)因素

以ACS患者PCI術(shù)后是否發(fā)生CSF為因變量(是=1, 否=0), 以LDL-C(≥3.54 mmol/L=1, <3.54 mmol/L=0)、D-D(≥0.81 mg/L=1, <0.81 mg/L=0)、PCI術(shù)前血清ANGPTL2(≥3.48 ng/mL=1, <3.48 ng/mL=0)、SFRP5(≤14.85 ng/mL=1, >14.85 ng/mL=0)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明, LDL-C≥3.54 mmol/L、D-D≥0.81 mg/L、術(shù)前血清ANGPTL2高水平、SFRP5低水平是ACS患者PCI術(shù)后CSF發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 ACS患者PCI術(shù)后CSF發(fā)生的危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清ANGPTL2、SFRP5水平對(duì)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示, ANGPTL2單獨(dú)預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF的AUC為0.878(95%CI: 0.819～0.937), 其敏感度、特異度分別為76.2%、87.9%, 約登指數(shù)為0.641, 截?cái)嘀禐?.27 ng/mL; SFRP5單獨(dú)預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF的AUC為0.904(95%CI: 0.856～0.952), 其敏感度、特異度分別為83.3%、83.6%, 約登指數(shù)為0.669, 截?cái)嘀禐?8.80 ng/mL; 兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF的AUC為0.952(95%CI: 0.923～0.981), 其敏感度、特異度分別為90.5%、79.3%, 約登指數(shù)為0.698。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC顯著大于ANGPTL2單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC(Z=2.206,P=0.014)及SFRP5單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC(Z=1.696,P=0.045)。見圖2。

3 討 論

冠心病是致死率排首位的心血管病，在居民病死率中占比超過40%[11-12], ACS是冠心病中的危急重癥，在中國發(fā)病率和致死率較高[13-14]。PCI是臨床治療ACS的主要方法，有助于血液運(yùn)行和重建，但其可能導(dǎo)致血小板聚集形成血栓，發(fā)生CSF[15]。CSF會(huì)導(dǎo)致左心室重構(gòu)不良、心絞痛及惡性心律失常，影響患者預(yù)后[16]。隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，越來越多的學(xué)者從分子水平對(duì)ACS進(jìn)行研究，尋找能夠預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF的生物標(biāo)志物，以期為臨床制訂治療方案提供依據(jù)，改善患者預(yù)后。

炎癥反應(yīng)參與冠心病的各個(gè)病變階段，炎癥的不斷刺激造成內(nèi)膜內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成及斑塊沉積，而斑塊的逐漸增加又造成炎癥介質(zhì)的不斷增加，促進(jìn)疾病進(jìn)展[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)，促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-17的升高可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在缺血心肌組織中的浸潤，引發(fā)微血栓的形成，造成CSF或無復(fù)流。ANGPTL2同樣具有促炎特性，研究[19]發(fā)現(xiàn)，高糖能夠誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞系(H9c2)中ANGPTL2的上調(diào)，敲除H9c2細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF1-α)后, ANGPTL2水平降低, H9c2細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激均受到抑制。急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重，血清ANGPTL2水平越高[4]。但目前尚無ANGPTL2與ACS患者術(shù)后CSF關(guān)系的相關(guān)研究報(bào)道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), CSF組患者PCI術(shù)前血清ANGPTL2水平顯著高于血流正常組，表明PCI術(shù)前ANGPTL2升高與ACS患者術(shù)后CSF的發(fā)生有關(guān)，其機(jī)制可能是高水平的ANGPTL2誘導(dǎo)患者體內(nèi)炎癥因子分泌增多，炎癥因子對(duì)缺血心肌組織和血管內(nèi)皮造成嚴(yán)重的浸潤，術(shù)后發(fā)生CSF的可能性就越大。

SFRP5由脂肪細(xì)胞分泌，是一種具有心臟保護(hù)作用的脂肪因子。SFRP5能夠抑制NADPH氧化酶的活性，進(jìn)而降低血管的氧化應(yīng)激[20]。HUANG X等[21]通過心肌梗死小鼠模型以及體外細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí), SFRP5能夠通過抑制線粒體功能障礙防止心肌梗死后心臟缺血性損傷，改善心臟功能。SFRP5/Wnt通路已被證實(shí)是動(dòng)脈硬化性心血管疾病的保護(hù)性調(diào)節(jié)系統(tǒng)[22]。研究[7]發(fā)現(xiàn), PCI術(shù)前SFRP5高水平STEMI患者術(shù)后3個(gè)月時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)顯著高于術(shù)前SFRP5低水平患者，心臟功能恢復(fù)更好。本研究中, CSF組患者術(shù)前SFRP5水平顯著低于血流正常組，提示術(shù)前低水平SFRP5患者術(shù)后CSF風(fēng)險(xiǎn)更高。推測(cè)原因?yàn)椋夯颊逽FRP5水平降低，對(duì)Wnt5a/JNK信號(hào)通路的抑制作用減弱，炎癥反應(yīng)增強(qiáng), PCI術(shù)后殘留的炎癥反應(yīng)不能得到有效控制，導(dǎo)致級(jí)聯(lián)放大和CSF的發(fā)生。

ACS患者術(shù)前血清ANGPTL2、SFRP5水平呈顯著負(fù)相關(guān)，兩者可能共同參與PCI術(shù)后CSF的發(fā)生，但目前有關(guān)ANGPTL2與SFRP5相關(guān)性及相互調(diào)控機(jī)制的報(bào)道較少，本研究具有一定創(chuàng)新性，后期將通過體外實(shí)驗(yàn)探究?jī)烧叩木唧w作用機(jī)制。ANGPTL2、SFRP5是ACS患者PCI術(shù)后CSF發(fā)生的影響因素，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF具有預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床預(yù)測(cè)患者術(shù)后是否會(huì)發(fā)生CSF提供了一定的理論依據(jù)，有助于臨床醫(yī)師結(jié)合患者個(gè)體情況制訂干預(yù)措施，改善PCI術(shù)后CSF情況。

綜上所述, ACS患者PCI術(shù)前血清ANGPTL2、SFRP5水平與PCI術(shù)后CSF的發(fā)生具有一定的關(guān)系，兩者是ACS患者PCI術(shù)后CSF發(fā)生的影響因素，兩者聯(lián)合對(duì)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF具有預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為臨床上預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF的潛在生物標(biāo)志物。但本研究樣本量較小，試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，下一步可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。同時(shí)，本研究?jī)H檢測(cè)了血清ANGPTL2、SFRP5的水平，并未對(duì)兩者在PCI術(shù)后CSF發(fā)生的作用機(jī)制進(jìn)行研究，下一步可結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、信號(hào)通路等進(jìn)行深入闡釋。