達格列凈對射血分數降低的心力衰竭患者的效果觀察

劉榮志, 林子祥, 陳海晉, 邱小燕, 何建軍, 萬 宇, 文聲昕, 陳少源

(華中科技大學協和深圳醫院 心血管內科, 廣東 深圳, 518000)

射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)是臨床中較為嚴重的心臟疾病，其主要發病機制為心臟出現收縮、舒張等功能性障礙，造成動脈輸送血液功能衰退，且多數患者預后較差[1-2]。達格列凈對腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收具有選擇性抑制作用，對機體炎癥反應、內質網應激、胰島素抵抗等均具有抑制效能，并能降低心血管并發癥風險[3-4], 是近年來首個被證實可降低心力衰竭患者病死率的藥物[5]。趨化因子是一類參與免疫調節及免疫病理反應的多肽分子, CXC趨化因子配體16(CXCL16)是其亞家族成員之一，可直接作用于心肌細胞，影響心肌結構和功能[6]。基質細胞衍生因子-1(SDF-1)又稱為CXCL-12, 在心肌細胞損傷及凋零的炎癥反應中具有重要作用[7]。親環素A(CypA)是動脈粥樣硬化中主要的活性氧(ROS)誘導因子，其在缺氧/復氧條件下可抑制H9c2心肌細胞的凋亡。本研究探討達格列凈對HFrEF患者CXCL16、SDF-1、CypA水平的影響及其與心臟重塑指標的相關性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年5月在本院接受治療的156例HFrEF患者為研究對象，按照干預治療方案的不同分為干預組和對照組，每組78例。干預組男43例，女35例; 年齡58～75歲，平均(64.27±5.05)歲; 病程1～4年，平均(3.02±0.55)年; 紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅲ級47例，Ⅳ級31例。對照組男46例，女32例; 年齡57～76歲，平均(63.92±5.87)歲; 病程1～5年，平均(3.35±0.67)年; NYHA心功能分級為Ⅲ級44例, Ⅳ級34例。2組患者性別、年齡、平均病程、NYHA心功能分級等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準: ① 患者就診時的臨床癥狀及相關實驗室指標檢測結果均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]中心力衰竭相關診斷標準; ② 患者年齡未超過80歲; ③ 患者入院時NYHA心功能分級為Ⅲ、Ⅳ級; ④ 患者臨床資料完整且臨床依從性較好; ⑤ 患者經心臟彩超檢測顯示左心室射血分數(LVEF)<40%。排除標準: ① 對本研究應用藥物過敏者; ② 患者處于妊娠期內; ③ 合并心源性休克、血容量不足低血壓等禁忌證者; ④ 心包疾病者; ⑤ 合并嚴重腦出血、腦梗死等患者; ⑥合并嚴重病毒或細菌感染者; ⑦ 血肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或估算腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)。

1.2 方法

對照組采用常規標準化藥物干預治療，包括口服螺內酯片(海南海神同洲制藥有限公司，國藥準字H46020690)1片/次, 1次/d; 口服倍他樂克片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150044)1片/次, 1次/d; 口服培哚普利叔丁胺片(天津施維雅制藥有限公司，國藥準字H20034503)1片/次, 1次/d; 口服托拉塞米片(南京正科醫藥股份有限公司，國藥準字H20052493)1片/次, 1次/d。干預組在對照組基礎上加服達格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040)1片/次, 1次/d。2組均連續治療2個月。

1.3 觀察指標

① 比較2組臨床療效，分為顯效、有效、無效。顯效: 心功能提升≥2級，心率、體力活動正常，臨床癥狀消失或明顯減輕; 有效: 心功能提升1級，心率改善，體力活動輕度受限，臨床癥狀緩解; 無效: 未達到顯效與有效標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。② 比較2組治療前后CXCL16、SDF-1、CypA水平, SDF-1水平采用雙色免疫熒光標記流式細胞儀檢測, CXCL16、CypA水平采用酶聯免疫法檢測。③ 分析CXCL16、SDF-1、CypA水平變化與臨床療效的相關性。④ 比較2組治療前后N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。⑤ 比較2組治療前后心室重塑指標[左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室收縮末期內徑(LVESd)、LVEF]水平，應用彩色多普勒心動圖儀進行測量。⑥ 分析CXCL16、SDF-1、CypA與心室重塑指標的相關性。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0進行數據的統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較行t檢驗，計數資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Pearson相關系數分析HFrEF患者CXCL16、SDF-1、CypA水平與心室重塑指標的相關性，采用Spearman相關系數分析CXCL16、SDF-1、CypA水平變化與臨床療效的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較

干預組總有效率為89.74%, 高于對照組的73.08%, 差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后CXCL16、SDF-1、CypA水平比較

2組治療前CXCL16、SDF-1、CypA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 2組治療后CXCL16、CypA水平較治療前降低，SDF-1水平較治療前升高，且干預組治療后CXCL16、CypA水平低于對照組, SDF-1水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CXCL16、SDF-1、CypA水平比較

2.3 CXCL16、SDF-1、CypA水平與臨床療效的相關性

Spearman相關系數分析顯示, CXCL16、CypA水平與臨床療效呈顯著正相關(P<0.05), SDF-1水平與臨床療效呈顯著負相關(P<0.05), 見表3、圖1。

表3 CXCL16、SDF-1、CypA水平與臨床療效的相關性

2.4 2組治療前后NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比較

2組治療前NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 2組治療后上述指標水平較治療前降低，且干預組治療后各指標水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比較

2.5 2組治療前后心室重塑指標比較

2組治療前LVEF、LVEDd、LVESd比較，差異無統計學意義(P>0.05); 2組治療后LVEDd、LVESd均較治療前降低, LVEF較治療前升高，且干預組治療后LVEDd低于對照組, LVEF高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后心室重塑指標比較

2.6 CXCL16、SDF-1、CypA與心室重塑指標的相關性

Pearson相關系數分析顯示, CXCL16、SDF-1、CypA均與LVEF、LVEDd具有顯著相關性(P<0.05)。見圖2。

3 討 論

臨床研究[9]顯示, HFrEF患者發病機制具有多樣性，除了患者自身存在的心血管疾病外，各種感染疾病、心動過速、心律失常等都是造成HFrEF發病的重要因素。達格列凈既往被用于糖尿病患者的治療，主要是因為該藥物能控制經腎過濾后的葡萄糖重吸收來促進血糖指標達到正常水平[10]。NT-proBNP是一類在臨床用于評估HFrEF患者治療效果、危險度分級的重要因子[11]; hs-CRP作為一類炎性因子，可有效反映HFrEF患者病情嚴重程度，其水平異常高表達與心力衰竭患者的病情嚴重程度呈正相關[12-13]; cTnI是心肌細胞中特有的一類抗原，能夠反映機體心肌受損情況; TNF-α是反映機體炎性狀態的重要指標, TNF-α可誘導蛋白質的過度合成并減緩其分解速度，進而促進肌動蛋白、肌球蛋白的過度堆積，而這也是造成心肌肥厚的重要機制; 此外, TNF-α還可以通過核轉錄因子途徑促進心肌組織金屬蛋白酶的快速合成來加劇心肌重構，最終導致機體心功能減退[14]。本研究結果顯示，應用達格列凈藥物干預治療的患者的NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平較對照組患者改善更為顯著，提示患者應用達格列凈后，其心臟功能得到有效改善，與楊攀等[15]研究結果基本一致。

CXCL16是新近發現的CXC家族成員之一，研究[16]發現CXCL16在穩定性心絞痛患者中呈異常表達，同時急性心肌梗死患者CXCL16水平較正常人群明顯升高，導致患者發生心血管不良事件的概率大大增加。SDF-1是一類可以促進內皮祖細胞聚集并提高其遷移、分化活性的趨化因子，對血管的愈合、再生具有促進作用[17]。目前研究[18]認為血小板在急性心肌梗死的發生、發展中具有重要作用，圍繞抗血小板展開相應的治療是防控急性心肌梗死復發的首選靶點。CypA在多種炎性疾病中均呈異常表達，既往研究[19]顯示該因子對血管具有刺激作用，可提高平滑肌增殖活性，促使內皮細胞黏附，加速炎性細胞趨化，抑制心肌細胞凋亡，從而參與心血管重構，提示CypA異常表達是介導心力衰竭發病的關鍵環節。本研究結果顯示，應用達格列凈干預治療的患者的CXCL16、SDF-1、CypA改善更顯著，分析原因可能是該藥物活性更高，且藥物中的葡萄糖苷結構對增加其穩定性具有重要效用，對粥樣硬化斑塊的炎性細胞浸潤進程具有一定的減緩效果，進而減輕了心肌的氧化應激反應[20]。本研究發現干預組患者心室重塑指標顯著改善，也進一步證實了達格列凈對促進心室重塑的積極作用。本研究結果還發現, CXCL16、SDF-1、CypA與LVEF、LVEDd均有顯著相關性，提示上述3項指標可對HFrEF患者心室重塑及左心室功能等進行評估，為后續臨床制訂針對性的診療方案提供依據。

綜上所述，達格列凈治療HFrEF患者的療效較好，可改善CXCL16、SDF-1、CypA及心室重塑指標的水平，對提高患者生存質量具有積極的作用。