重度血小板減少癥患者預后列線圖的構(gòu)建和驗證

張海琴, 王海波, 顧永梅

(南通大學附屬海安醫(yī)院 重癥監(jiān)護室, 江蘇 海安, 226600)

血小板是由骨髓中的巨核細胞系產(chǎn)生, 參與止血和血栓形成的生理和病理過程, 是人體血細胞的主要組成成分。血小板消耗增加、生成受損或被嚴重破壞可導致不同程度的血小板減少。血小板減少根據(jù)血小板的絕對值可分為輕度減少[(100～149)×109/L]、中度減少[(50～<100)×109/L]和重度減少(<50×109/L)。超過60%的重癥監(jiān)護病房(ICU)患者可出現(xiàn)血小板減少癥，其中2.3%～27.0%患者出現(xiàn)重度血小板減少癥[1-2], 這是ICU止血障礙的最常見原因，血小板減少癥與較高的出血和輸血風險密切相關(guān)[3]。盡管導致血小板減少的機制各不相同，但重度血小板減少癥提示危重癥患者的臨床預后較差[4-5]。列線圖是一種直觀且易于使用的預測工具，其效能已在多種疾病的早期診斷和預后評估中得到證實[6-7]。本研究通過篩選影響重度血小板減少癥患者死亡風險的危險因素，探討列線圖模型用于預測死亡風險的價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性總結(jié)2020年5月—2022年5月在本院確診重度血小板減少癥的340例患者臨床資料，按7∶3的比例隨機分為模型組238例和驗證組102例。納入標準: ① 年齡>18歲者; ② 入院24 h內(nèi)檢測血常規(guī)且符合重度血小板減少癥的診斷標準者; ③ 疾病原因明確并接受適合的臨床治療者; ④ 臨床資料完整者。排除標準: ① 反復出現(xiàn)不明原因的血液系統(tǒng)疾病者; ② 入院前已經(jīng)進行血小板輸注治療者; ③ 病情嚴重者，入院72 h內(nèi)死亡; ④ 妊娠期、哺乳期女性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(編號: HARY-202009)。

1.2 研究方法

根據(jù)住院期間患者是否死亡，對模型組死亡與存活患者的臨床資料進行單因素和多因素Logistic回歸分析以篩選主要危險因素，應用R軟件構(gòu)建列線圖模型。本研究參照文獻[1, 3, 5]的相關(guān)標準，納入與患者預后緊密相關(guān)的臨床資料，主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病(腦血管疾病、慢性肺疾病、肝臟疾病、糖尿病、惡性腫瘤和膿毒癥)、生命體征(體溫、血氧飽和度、心率、平均動脈壓和呼吸頻率)、序貫器官功能衰竭評估(SOFA)評分和簡化急性生理學評分Ⅱ(SAPS Ⅱ)評分、機械通氣、血小板輸注、血管升壓藥、持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)、實驗室指標(白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮、凝血時間、紅細胞分布寬度和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。比較模型組與驗證組患者臨床資料的差異性，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示, 2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗; 偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)表示, 2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示, 2組間比較采用χ2檢驗。使用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選影響患者死亡的獨立危險因素，采用逐步后退法(納入標準0.10, 剔除標準0.05)。采用R軟件中rms軟件包，根據(jù)篩選的主要危險因素對應權(quán)重值構(gòu)建列線圖模型，然后進行驗證，具體包括Bootstrap法計算C-index值、校準曲線和決策曲線分析，采用受試者工作特征(ROC)曲線計算曲線下面積(AUC), 并與SOFA評分和SAPS Ⅱ評分的AUC值比較，采用Z檢驗。取雙側(cè)檢驗水準0.05, 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 模型組與驗證組臨床資料比較

模型組與驗證組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 符合隨機化原則，具有可比性。見表1。

表1 模型組與驗證組臨床資料比較中位數(shù)(四分位數(shù))][n(%)]

2.2 模型組患者死亡的危險因素分析

對模型組死亡與存活患者的臨床資料分別進行單因素和多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腦血管疾病、惡性腫瘤、機械通氣、血管升壓藥、CRRT和凝血時間延長是影響重度血小板減少癥患者死亡的獨立危險因素(P<0.05), 見表2。

表2 模型組患者死亡的危險因素分析

2.3 重度血小板減少癥死亡的列線圖模型

應用R軟件根據(jù)多因素Logistic回歸分析篩選的獨立危險因素構(gòu)建列線圖，總分240分。以1例重度血小板減少癥未合并腦血管疾病患者為例，分值為0分; 合并惡性腫瘤，分值為45分; 應用機械通氣治療，分值為52分; 應用血管升壓藥，分值為56分; 未進行CRRT, 分值為0分; 凝血時間為21.5 s, 分值為35分; 各項相加得到總分為188分，對應死亡風險遠大于0.99, 提示該患者病死率極高。見圖1。

2.4 列線圖的驗證

Bootstrap法計算模型組與驗證組的C-index值分別為0.912和0.879, 表明模型的預測效能較好。校準曲線顯示模型組與驗證組的預測概率與實測值基本一致，見圖2。ROC曲線計算模型組與驗證組的AUC分別為0.889和0.856, 表明預測準確性較高。列線圖較SOFA評分、SAPS Ⅱ的AUC均增大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001), 見圖3。決策曲線顯示，模型組列線圖模型預測重度血小板減少癥患者死亡的標準化凈收益閾值為0.18～0.6, 驗證組列線圖模型預測死亡的標準化凈收益閾值為0.18～0.5, 2組的臨床凈獲益比均較好。見圖4。

3 討 論

血小板減少癥既可以是原發(fā)疾病，也可以是其他疾病的并發(fā)癥[8], 尤其是重度血小板減少癥患者的死亡風險極高，早期對患者進行危險分層是采取積極有效的干預策略的前提。既往研究[9-10]篩選了多種指標如年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床治療策略、血肌酐、超敏C反應蛋白等，并認為其與患者預后有關(guān)，但是任何單一指標預測患者預后的效能均有限，尚不能推廣應用。

本研究對模型組進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腦血管疾病、惡性腫瘤、機械通氣、血管升壓藥、CRRT和凝血時間延長是重度血小板減少癥患者死亡的獨立危險因素(P<0.05), 其中腦血管疾病患者死亡風險是無腦血管疾病患者的1.986倍，惡性腫瘤患者死亡風險是無惡性腫瘤患者的2.056倍，應用機械通氣患者死亡風險是無機械通氣患者的2.324倍，應用血管升壓藥患者死亡風險是無血管升壓藥患者的2.759倍, CRRT患者死亡風險是無CRRT患者的2.421倍，凝血時間延長1個標準差的死亡風險增加0.649倍。有研究[11-12]認為高齡也是導致重度血小板減少癥患者死亡的不利因素。罹患腦血管疾病和惡性腫瘤可能是導致重度血小板減少癥的重要原發(fā)疾病，可導致機體血小板內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡[13-14]。腦血管疾病往往需要抗血小板治療，這將進一步惡化血小板減少癥[15-16]。惡性腫瘤往往需要放化療，這會進一步破壞血小板功能、降低血小板數(shù)量，同時加重機體免疫功能損傷[17]。機械通氣、使用血管升壓藥和CRRT是重度血小板減少癥的重要臨床支持治療方法[18-19]。凝血時間是反映機體凝血系統(tǒng)功能的重要指標，重度血小板減少癥有微血管衰竭、器官功能障礙和凝血障礙，這些都會增加出血風險[20-23]。

本研究的列線圖經(jīng)多維度驗證后具有較好的預測性能。與傳統(tǒng)的危重癥患者評分系統(tǒng)(SOFA[24]和SAPS Ⅱ[25])相比，列線圖模型的風險分層具有更高的臨床效益。本研究的局限性為: ① 本研究結(jié)果基于單中心回顧性總結(jié)，病例選擇仍然存在較大可能的偏倚性，影響結(jié)果的可靠性; ② 本研究盡管進行了多維度內(nèi)部驗證，但缺乏外部數(shù)據(jù)的支撐，后續(xù)需多中心、前瞻性臨床隨機對照試驗進行驗證。

綜上所述，重度血小板減少癥患者有較高的死亡風險，利用列線圖模型能夠更好地指導臨床醫(yī)生早期識別死亡高風險人群并進行早期積極干預，改善預后。