原發性干燥綜合征合并血液系統受累的危險因素分析

陳 樹, 陳 潔, 常 新, 武 劍

(蘇州大學附屬第一醫院 風濕免疫科, 江蘇 蘇州, 215006)

原發性干燥綜合征(pSS)是一種以主要累及淚腺和唾液腺等外分泌腺體為特征的自身免疫性疾病[1], 該病可出現呼吸系統、泌尿系統和血液系統等受累表現[2]。國內研究[3]指出, 10%～24%的患者存在血液系統損害。本研究分析pSS合并血液系統損害患者的臨床特點，并探討危險因素。臨床工作中，醫師可以采用臨床預測模型來預測某種疾病的發生或預后狀況的概率[4]。多因素邏輯回歸(MLR)模型是目前最常用的臨床預測模型之一。邏輯回歸分析是一種線性數學模型，對復雜的非線性相互作用的建模效果不佳[5]。人工神經網絡(ANN)模型是模擬真實人類神經元功能的數學模型，最早由BAXT G W等[6]用于診斷急性心肌梗死。ANN模型與傳統的線性處理模型不同，其可以檢測獨立變量和因果變量之間復雜的非線性關系以及變量之間可能的相互作用。研究[7]表明，ANN預測模型的表現優于MLR預測模型，目前正在臨床實踐中進行更多的研究。本研究分析pSS合并血液系統損害患者的臨床特征，并建立預測模型，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月—2021年9月在蘇州大學附屬第一醫院風濕免疫科治療的183例pSS患者的臨床資料。納入的患者符合2002年美國風濕病學會(ACR)發布的pSS分類標準[8]。排除標準: ① 同時合并其他自身免疫性疾病者; ② 同時合并血液系統疾病者; ③ 就診時使用藥物造成血液系統改變者; ④ 就診時有感染、惡性腫瘤或處于妊娠期者; ⑤ 原發性脾機能亢進者; ⑥ 就診時患有急性或慢性消化道出血者; ⑦ 臨床資料不全者。血液系統損害標準如下。① 血紅蛋白減少: 血紅蛋白男性<120 g/L, 女性<110 g/L; 紅細胞男性<4×1012/L, 女性<3.5×1012/L。② 白細胞減少: 白細胞<3.5×109/L; ③ 血小板減少: 外周血檢查血小板計數<100×109/L。本研究中，有1項或1項以上血細胞減少者，可認為存在血液系統損害。腺體外器官受累的診斷標準: (1) 肝臟受累。① 丙氨酸轉氨酶>50 U/L; ② 天門冬氨酸氨基轉移酶>40 U/L; ③ 總膽紅素>30 μmol/L, 直接膽紅素>8 μmol/L; ④ 谷氨酰轉肽酶(GGT)>54 U/L; ⑤ 堿性磷酸酶(ALP)>110 U/L。pSS患者的檢測指標符合上述5項中的2項或2項以上即可確診。(2) 肺部受累。患者肺部影像學檢查顯示纖維化、斑塊滲出、蜂窩狀或磨玻璃狀陰影，排除肺部感染、慢性阻塞性肺疾病和先天性心臟病。(3) 腎臟受累。pSS患者有腎小管性或腎小球性腎炎。(4) 皮膚受累。患者出現雷諾現象、紫癜樣皮疹或瘀血瘀斑等表現。(5) 眼干。患者有持續3個月以上的干眼癥。(6) 口干。口腔干燥狀況持續3個月以上。

1.2 方法

收集2組患者的臨床資料。① 一般資料: 年齡、性別、病程等; ② 臨床表現: 口干、眼干、猖獗齲齒、關節腫痛、低鉀血癥等，觀察肝臟、腎臟、肺、皮膚黏膜受累情況。③ 實驗室檢查: 行血常規、尿常規、生化指標檢測，紅細胞沉降率(ESR), C反應蛋白(CRP), 免疫球蛋白[免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A (IgA)], 補體C3、C4, 抗SSA/Ro52kD抗體，抗SSA/Ro60kD抗體，抗SSB抗體等檢查。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 2組一般資料比較

183例 pSS患者年齡15～85歲，平均(47.4±13.5)歲; 病程0.01～21年，平均(4.5±5.6)年。患者最常見表現為口干、眼干和關節腫痛，其次表現為低鉀血癥[39例(21.3%)]、肝臟受累[33例(18.0%)]、肺部受累[18例(9.8%)]、瘀點瘀斑[14例(7.6%)]、腮腺腫大[12例(6.5%)]、紫癜樣皮疹[12例(6.5%)]和雷諾現象[11例(6.0%)]等。本研究將血液系統損害分為3種，包括血紅蛋白下降、白細胞下降和血小板下降。為更準確地分析不同類型血液系統損害的相關因素，對以上3種類型患者分別進行分析。患者年齡、病程、性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組臨床表現和實驗室指標比較

合并血紅蛋白下降患者的血清白蛋白(Alb)水平、血清總膽固醇(TC)低于未合并血紅蛋白下降患者, IgG、IgM、CRP和ESR均高于未合并血紅蛋白下降患者，差異有統計學意義(P<0.05); 合并白細胞下降患者的關節痛占比、低鉀血癥占比和ESR水平、抗SSA/Ro52kD和抗SSA/Ro60kD抗體的陽性率與未合并白細胞下降患者比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其余因素比較，差異無統計學意義(P>0.05)。合并血小板下降患者口干、眼干、肺臟受累、肝臟受累、低鉀血癥、皮膚受累和C反應蛋白(CRP)、TG與未合并血小板下降患者比較，差異有統計學意義(P<0.05), 其余因素差異無統計學意義(P>0.05)。免疫血清學檢測顯示，合并血小板下降患者和未合并血小板下降患者的血清學檢測指標比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 患者一般資料、臨床表現及實驗室檢查指標比較

2.3 pSS合并血液系統損害的多因素Logistic回歸分析

將比較后差異具有統計學意義的因素作為自變量，以是否合并血液系統受累為因變量，采用多因素Logistic回歸分析探討pSS合并血液系統損害的危險因素，排除混雜因素對實驗結果的影響。結果表明，合并血小板下降的危險因素包括低鉀血癥、肝臟受累和皮膚受累(瘀點瘀斑、紫癜樣皮疹和雷諾現象); 合并血紅蛋白下降的危險因素包括低蛋白血癥、高ESR和高IgM; 合并白細胞下降的相關因素包括抗SSA/Ro52kD抗體陽性、關節疼痛及低鉀血癥。見表2、表3、表4。

表2 pSS合并血紅蛋白下降的多因素Logistic回歸分析

表3 pSS合并血小板下降的多因素Logistic回歸分析

表4 pSS合并白細胞下降的多因素Logistic回歸分析

2.4 MLR模型及ANN模型的建立

多因素Logistic回歸分析結果得出血液系統損害的危險因素，并建立了MLR模型。本研究以單變量邏輯分析篩選出的自變量為輸入層數據，以是否發生血液系統受累為輸出層，建立了ANN模型。研究人員使用MedCalc軟件繪制了2個預測模型的ROC曲線，并通過比較ROC曲線下面積(AUC)和2個模型的基本參數(敏感度、特異度和約登指數)對模型預測效能進行評估(表5)。此外，應用Delong檢驗來比較2種預測模型的AUC差異。在預測合并血紅蛋白下降的血液系統損害方面, 2種模型的AUC比較，差異有統計學意義(P<0.05)。在預測合并白細胞減少和合并血小板減少的血液系統損害方面, 2種模型的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

表5 2個預測模型的不同參數比較

3 討 論

干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，目前發病機制尚未明確[10]。既往研究[11-12]表明, 30%～40%的pSS患者會出現全身癥狀，且pSS合并血液系統損害的患者預后不佳。研究[13]發現，患者血液系統損害可表現為貧血、白細胞減少和血小板減少，有極少部分患者可表現為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和惡性淋巴瘤等，與其余2類血液系統損害比較，出現血小板下降的pSS患者預后更差。

本研究中183例患者中，發生血液系統損害的患者109例(59.6%), 證明干燥綜合征患者中血液系統損害發生率較高。盡管pSS患者白細胞減少，但其骨髓增生功能通常是正常的[14-15], 這表明患者可能存在針對粒細胞的自身抗體。本研究證明，抗SSA抗體陽性是pSS患者發生白細胞下降的相關因素, 66例白細胞下降患者中表現為淋巴細胞減少的患者最多，共41例。研究[16]提到，抗SSA抗體陽性的pSS患者的CD4+T淋巴細胞計數低于抗SSA抗體陰性患者。另有研究[17]提出, pSS患者血細胞表面的SSA抗體會引起針對血細胞的自身抗體的形成，通過抗體介導的補體依賴途徑導致細胞溶解。

對于大多數患者而言，目前主要的治療方法是對癥治療以改善干燥和疲勞癥狀來提高生活質量，但對于合并其他器官損傷的患者而言，使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療是必要的[18]。本研究認為，低鉀血癥是pSS患者合并血小板下降或血紅蛋白下降的相關因素。31.3%的腎臟受累pSS患者有低鉀血癥, 29.49%患者確診為腎小管酸中毒(RTA), 通常表現為遠端腎小管酸中毒(dRTA)[19-20], 因遠端腎小管上皮細胞H+離子泵衰竭，鉀離子排出過多，尿鉀大量流失，產生低鉀血癥[21]。既往研究[22-23]也提出，使用免疫抑制劑可能損傷腎小管功能，出現“隱匿性腎小管功能損害”，即患者肌酐正常或稍升高，但腎小管的重吸收或分泌功能已經出現異常，此時也可能出現低鉀血癥，所以本研究中患者出現低鉀血癥的實質是pSS病變累及腎小管后的表現。本研究認為，白蛋白偏低也是pSS患者合并血紅蛋白下降的相關因素，因為血清白蛋白可反映患者的機體營養情況，過低表明患者存在營養不良問題，所以部分pSS患者出現血紅蛋白下降可能是出現慢性營養不良性貧血，此時多為輕度貧血，而伴有自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的pSS患者更少見，貧血癥狀也更嚴重。

研究[24]發現, pSS繼發的血小板減少在結締組織病相關繼發性血小板下降中居第2位，約占風濕科血小板減少患者的18.82%。目前尚未明確pSS患者血小板下降的發生機制，但認為血小板減少與骨髓造血功能異常、血小板破壞增加和血小板分布異常有關[25], 原發性膽汁性膽管炎(PBC)是pSS患者常見的一種共存的自身免疫性疾病, PBC早期表現為肝功能異常，后期部分患者發展為肝硬化、脾大，這時患者可出現血小板下降，這可能是pSS合并肝功能異常者更容易出現血小板減少的原因之一。血小板生成素(TPO)是調節巨核細胞發育和血小板生成最重要的生長因子，其主要由肝臟和腎臟合成[26]，本研究證實肝腎損傷是pSS患者合并血小板下降的相關因素, TPO可以通過結合細胞膜上的c-mpl受體傳遞信號[27], 從而促進巨核細胞的增殖和成熟，而抗c-pml抗體可以競爭TPO與細胞膜上c-mpl的結合，影響信號傳遞。研究[28-29]發現，包括SLE、pSS、系統性硬化癥在內的自身免疫性疾病的患者都存在抗c-pml抗體，可以影響血小板的產生。受限于實驗條件，本研究未能獲得183例患者的抗血小板抗體陽性率，但既往研究證明，血小板相關抗體(PAIg)是導致血小板破壞的主要抗體，包括 PAIgG、PAIgM和PAIgA, 其中絕大多數為PAIgG。PAIg可以直接附著在巨核細胞上，阻止其增殖和成熟，或者導致骨髓中的血小板被破壞，導致血小板生成減少。

在臨床工作中，如能在較早的階段預測患者預后情況，診療工作會更加及時。敏感度和特異度是評價預測模型效能的關鍵指標，敏感度和特異度越高，模型的預測功能就越好,AUC越大，模型的預測準確性就越高。本研究展示了2種預測模型的ROC曲線。2種預測模型的AUC均大于0.7, 表明預測價值很高。就預測能力而言, ANN預測模型在預測血紅蛋白下降方面與MLR預測模型一樣出色，甚至預測效果更好，而2種預測模型在白細胞和血小板下降方面無差異。2種模型對合并白細胞下降的預測敏感度均優于90%, 但預測的特異度均較差。本研究是一個單中心樣本量較小的研究，為了獲得更加準確的預測模型，還需要開展多中心和更大樣本量調查研究。

綜上所述, pSS合并血液系統受累在臨床上較為常見，患者初期常表現為乏力和免疫功能下降等癥狀，不及時就醫可能危及生命。本研究比較pSS合并血液系統損害和不合并血液系統損害患者的臨床表現、實驗室檢查結果和自身抗體特征等指標，篩選出了pSS合并血液系統損害的相關因素，包括皮膚、肝臟受累、低白蛋白血癥、低鉀血癥、高IgM、高ESR和抗SSA抗體陽性，對于合并這類因素的患者，應密切監測其白細胞、血小板和血紅蛋白情況，避免病情惡化。