伴癲癇發作的髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病的臨床特點

趙皖豫，林一，馮晶晶，劉洪波

(鄭州大學第一附屬醫院 神經內科，河南 鄭州 450052)

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一種高度保守的蛋白質，僅在中樞神經系統的少突膠質細胞中表達[1]。在過去的幾十年中，MOG抗體在不同中樞神經系統獲得性炎性脫髓鞘疾病(acquired demyelinating syndrome，ADS)中被廣泛研究，雖然目前對MOG抗體及其亞型的生物學作用知識有限，但其在引發脫髓鞘免疫應答中的致病潛力已在許多實驗模型中得到了證實[2]。隨著高度特異性細胞轉染技術 (cell -based assay，CBA)的發展和使用，以及對MOG抗體相關疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)的深入研究，MOGAD合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎重疊綜合征(the overlapping syndrome of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，MNOS)[3]、皮質腦炎[4]、腦膜腦炎[5]等非典型表型不斷報道，MOGAD的表型譜進一步擴大。MOGAD已經逐漸演變為一種不同于多發性硬化(multiple sclerosis，MS) 和視神經脊髓炎譜系障礙(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的新的炎性中樞神經系統疾病實體。

癲癇發作一直被認為由神經元細胞功能障礙引起，而中樞神經炎性脫髓鞘疾病主要累及深部白質，因此癲癇發作在ADS中并不常見。薈萃分析表明，MS及水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)陽性NMOSD患者癲癇發作率分別為2.28%[6]和1.00%[7]，而在幾項觀察性研究報告中，MOG-IgG陽性患者癲癇發作率為14.70%～36.36%[7-8]。因此，癲癇發作被認為是MOGAD中特殊的臨床表現，尤其是在患有單側大腦皮質病變的成年患者[9-10]以及患有多相急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis， ADEM)的兒童中[8]。癲癇發作可以作為MOGAD的首發癥狀，也可以在隨后的病程中出現，目前對其了解仍然有限。本研究描述了一個MOGAD隊列，對出現癲癇癥狀患者的臨床表現、實驗室特征、影像學檢查、治療及預后等方面進行了回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2022年3月鄭州大學第一附屬醫院收治的76例MOG抗體相關疾病患者中出現癥狀性癲癇發作的25例為研究對象。納入標準：(1)CBA法檢測血清MOG抗體陽性；(2)有中樞神經系統脫髓鞘病，如視神經炎、脊髓炎、腦炎/腦膜炎、腦干腦炎中任意1種或多種臨床表現，且具有相關的檢查結果(磁共振或視覺誘發電位)；(3)出現癲癇發作癥狀。排除標準：(1)臨床資料不完整；(2)合并其他脫髓鞘疾病抗體及顱內感染。

1.2 研究方法回顧性分析25例伴癲癇發作的MOG抗體相關疾病患者的臨床資料，包括發病年齡、性別、臨床癥狀及表型、實驗室檢查結果、影像學表現、治療方案及轉歸情況等。臨床表型分類：視神經炎、脊髓炎、ADEM、皮質腦炎、孤立性癲癇、MNOS[3,11]。癲癇發作形式按照2017年國際抗癲癇聯盟定義的癲癇發作形式進行分類，發作時間超過30 min或兩次癇性發作間意識未恢復定義為癲癇持續狀態[12]。采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評估患者的臨床神經功能缺陷程度[13]，mRS評分≤2分為預后良好，>2分為預后不良。癲癇發作控制情況通過國際抗癲癇聯盟Engel療效標準分級[14]：發作完全消失或僅有先兆為Ⅰ級；發作極少(每年≤3次)為Ⅱ級；每年發作>3次、但發作減少≥75%為Ⅲ級；發作減少<75%為Ⅳ級。其中Ⅰ、Ⅱ級為控制良好, Ⅲ、Ⅳ為控制差。

2 結果

2.1 一般情況76例MOGAD患者中，25例(32.9%)患者在起病時或病程中出現癲癇發作，其中23例以癲癇為首發癥狀，2例作為復發癥狀出現。25例患者中男18例(72.0%)，女7例(28.0%)；兒童17例(68.0%)，成人8例(32.0%)，起病年齡3～56歲，中位年齡10(6，15)歲。

2.2 臨床表現25例MOGAD患者的急性期臨床表現多樣， 同一患者伴隨多個臨床癥狀?；颊呔霈F癲癇發作，主要伴有體溫升高和/或頭痛、惡心和嘔吐。具體見表1。25例患者中ADEM樣表現10例(40.0%)，皮質腦炎和/或腦膜炎10例(40.0%)，孤立性癲癇4例(16.0%)，MNOS 1例(4.0%)。

表1 25例伴有癲癇發作的MOGAD患者的臨床表現(n，%)

2.3 輔助檢查

2.3.1實驗室檢查結果 25例MOGAD患者中23例接受腰穿檢查，其中13例患者顱內壓增高。25例患者的腦脊液白細胞計數波動在(3～212)×106L-1，中位數34(21，52)×106L-1，大部分患者白細胞水平升高；10例患者腦脊液寡克隆區帶陽性，其中2例血液寡克隆區帶同時陽性；血清MOG抗體均為陽性，18例記錄了抗體滴度結果，抗體滴度波動在1∶10～1∶1 000。具體見表2。

表2 25例伴有癲癇發作的MOGAD患者的實驗室檢查結果(n，%)

2.3.2頭部MRI 25例患者均于癲癇發作急性期接受頭部MRI檢查，21例患者的結果異常，病灶主要表現為多部位受累的T2FLAIR高信號(見圖1A)，均累及大腦皮質及皮質下白質，累及腦室旁白質8例，基底節區8例，丘腦9例，胼胝體3例，中腦1例，腦橋1例，延髓2例，小腦4例； 10例(40.0%)患者在T2FLAIR序列上僅表現為皮質高信號(見圖1B)，無白質受累，7例(28.0%)患者累及單側，3例(12.0%)累及雙側，12例患者報告了腦MRI增強數據，7例出現腦膜強化，主要表現為線樣、腦回樣強化和血管影增多(見圖1C)；25例患者中有4例(16.0%)癲癇急性期頭部MRI正常，2例(8.0%)在癲癇發作后23 d、1個月后復查頭部MRI發現脫髓鞘病灶，2例(8.0%)至最后1次復查MRI仍未見明顯異常。

2.3.3脊髓及視神經MRI 18例患者接受了脊髓MRI檢查，9例脊髓MRI異常，累及頸髓5例，胸髓3例，腰髓1例，4例為長節段脊髓病灶(見圖1D)；22例接受視神經MRI檢查，8例視神經MRI異常，其中累及雙側 7例，單側1例。

A為T2 Flair示雙側顳頂葉、雙側基底節區、雙側丘腦等多發異常信號；B為T2 Flair示右側額葉皮質區異常信號；C為增強顯示條狀腦回樣強化；D為脊髓C2～7水平可見片狀長T2信號。

2.3.4腦電圖 18例患者完善視頻腦電圖檢查，其中11例腦電圖異常，伴或不伴局灶性尖峰的局灶性慢波7例、彌漫性慢波3例和棘波1例。

2.4 治療及預后急性期接受大劑量激素靜脈沖擊(10～20 mg·kg-1，3～5 d后減量)19例(76.0%)，其中9例(36.0%)聯合應用了人免疫球蛋白(1 g·kg-1，1～3 d)；接受小劑量激素治療5例(20.0%)；單獨接受免疫球蛋白治療1例(4.0%)，均反應良好；在發病初期，5例(20.0%)患者疑似中樞神經系統病毒感染接受抗病毒藥物治療，1例(4.0%)疑似中樞神經系統細菌感染接受抗生素治療，效果不佳，明確診斷后接受免疫治療后癥狀緩解；18例(72.0%)患者長期接受抗癲癇藥物治療，其中13例接受單藥治療，包括丙戊酸6例，左乙拉西坦6例，卡馬西平1例；5例因反復癲癇發作聯合接受2種藥物治療，丙戊酸聯合左乙拉西坦各4例，左乙拉西坦聯合卡馬西平1例；隨訪時間6～41個月，中位隨訪時間15(11，20)個月，隨訪過程中12例(48.0%)患者復發，8例每年復發1～3次，4例每年復發3次以上，復發患者加用免疫抑制劑者7例(28.0%)，包括硫唑嘌呤 2例，嗎替麥考吩酯4例，托珠單抗1例，加用免疫抑制劑后5例患者未再復發，2例仍有復發。至最后1次隨訪時，20例(80.0%)患者基本恢復正常(mRS=0分，Engel療效分級Ⅰ級)，3例(12.0%)有輕微癥狀(mRS=1～2分，Engel療效分級Ⅰ～Ⅱ級)，2例(8.0%)遺留明顯后遺癥(mRS>2分，Engel療效分級Ⅲ級)。

3 討論

MOG抗體相關疾病近年來被認為是炎癥性脫髓鞘疾病譜中的一個新的疾病實體[15-16]，其臨床表型、病程和治療反應具有特定特征[17]。與炎性脫髓鞘疾病相關的癲癇發作在MS和NMOSD中不太常見，而近幾年的報告顯示，超過20%的MOG抗體血清陽性受試者出現急性癥狀性癲癇發作[3,18]。MOGAD中的癲癇發作往往與大腦皮質受累有關[3,19]，且癲癇可作為一種孤立的現象出現[20]，這可能反映了MOG抗體相關疾病獨特的臨床特點和潛在的免疫學機制。

本研究中，32.9%的MOGAD患者出現癲癇發作，且30.3%的患者癲癇作為首發癥狀出現，25例患者中兒童多于成人，與既往研究[21]一致。與MS和NMOSD等中樞神經系統脫髓鞘疾病中女性多見不同，2020年1項薈萃分析發現MOG抗體相關疾病中男性患者癲癇的發病率(30.1%)遠高于女性患者(12.0%)[22]，本研究結果與文獻報道一致，男女比例為2.57∶1，然而由于樣本量較小，結果應謹慎解釋，需搜集更多病例資料進一步總結分析。

MOG抗體相關疾病的癲癇發作類型多樣，本研究中癲癇發作類型均為運動性發作，以全面性強直陣攣發作最為常見。與既往Budhram等[23]的研究結果相似，本研究大多數患者除癲癇發作還存在體溫升高、頭痛、惡心嘔吐等非特異癥狀，且大部分患者有顱內壓增高和腦脊液白細胞增多等表現，表明腦膜腦炎等非特異癥狀在伴有癲癇發作的MOGAD中很常見。2019年的1項隊列研究結果顯示30%伴有癲癇發作和/或腦病MOGAD患者因為腦膜腦炎癥狀和腦脊液白細胞升高被誤診為中樞神經系統感染，延誤免疫治療[18]。因此，在臨床實踐中遇到類似癥狀患者，如未發現確切病原學證據，應考慮MOG抗體相關疾病可能。

MOG抗體是一種致病性抗原，不是繼發性免疫反應[24]。有研究認為MOG抗體血清滴度與疾病活動性和嚴重程度有關[18]，本研究中血清MOG抗體滴度為1∶1 000的患者對一線治療反應良好，未出現復發，而多次復發遺留明顯后遺癥的2例患者急性期血清MOG抗體滴度分別為1∶10和1∶32，抗體滴度差異較大，且與疾病的嚴重程度和結局未見明顯關系，可能與研究對象的異質性有關。既往研究表明MOGAD比AQP4抗體陽性的NMOSD患者更易合并抗NMDAR抗體[25]，當MOGAD患者合并抗NMDAR抗體時， MOG-IgG可能反映NMDAR的繼發性免疫反應[26]，抗體重疊的患者往往有腦炎或脫髓鞘綜合征發作史[27]，本研究中有1例合并腦脊液抗NMDAR抗體陽性的患者，以癲癇和體溫升高為首發癥狀，腦MRI為典型ADEM樣改變。雖然抗體重疊潛在的免疫機制有待進一步研究，但是這些發現強調了在NMDAR腦炎和非典型臨床或影像學特征患者中檢測MOG-IgG的重要性，雙陽性患者可能預后較差，需要更積極的免疫治療[28]。

MOG抗體相關疾病易累及視神經和脊髓，也可累及大腦皮質、腦干及腦膜等[21]，Zhong等[18]認為MOG抗體相關疾病的癲癇發作通常與皮質和皮質下大腦病變有關。本研究中25例患者病灶均累及大腦皮質或皮質下，10例患者僅出現皮質高信號，表現為局部皮質腫脹，可伴有腦膜強化。Ogawa等[9]于2017年首次報道了4例MOG抗體相關的伴有癲癇發作的單側大腦皮質腦炎，并認為這是一種罕見的抗MOG抗體病表型。2019年有研究將這種臨床特征為癲癇和腦炎，影像學表現為MRI上單側大腦皮質FLAIR高信號病變的MOGAD表型命名為“FLAMCES”，并認為FLAMES可能成為MOG相關疾病的一種影像學標志表現[23]。雖然最初被描述為單側皮質腦炎，但是與既往研究[29]相似的是，本研究中28%的患者報告雙側皮質異常，且3例僅有雙側皮質受累，雙側皮質腦炎可能反映了更廣泛的疾病譜。目前關于MOGAD中癲癇發作與皮質腦炎的相關機制尚不明確。

國外有研究報道了4例表現為孤立性癲癇的MOG抗體陽性患者，發病時腦部MRI無異常，癲癇發作與隨后的脫髓鞘事件(8～48個月后)之間存在明顯的時間差[20]，雖然不能排除腦皮層的細微炎癥在癲癇發作時就已經存在，腦部MRI檢查無異常，但這些患者在隨訪期間都出現了ADS或腦炎癥狀，并最終出現了MRI異常[20]，這與既往癲癇發作繼發于腦炎過程中皮質受累的假設相矛盾[30]。本研究中4例患者在急性期癲癇發作時頭部MRI無異常表現，其中2例分別在癲癇發作后的23 d、1個月出現明顯的脫髓鞘病變，表明孤立性癲癇預示著隨后可能發生與MOG抗體相關的脫髓鞘病變，因此對于不明原因的癲癇發作患者，尤其是有輕微的炎癥特征或已經出現脫髓鞘病變者，建議檢測MOG抗體，這對快速診斷和治療有重要意義。

MOG抗體相關疾病治療與NMOSD等其他炎性脫髓鞘疾病類似，急性期可使用大劑量甲潑尼龍沖擊、人免疫球蛋白以及血漿置換等[21]。本研究中大多數患者急性期接受激素沖擊或聯合人免疫球蛋白治療，均反應良好。由于MOGAD中癲癇發作的復發性和機制的特殊性，目前抗癲癇藥物的長期使用尚無統一結論，有研究表明40.9%僅使用抗癲癇藥物無法控制癲癇發作的患者，聯合免疫抑制治療后未再出現癲癇復發[30]。也有研究表明，長期使用抗癲癇藥物不能降低癲癇的發生率，而霉酚酸酯能減少急性癲癇的發作，降低復發率，因而長期使用抗癲癇藥可能是不必要的[3,31]，然而目前伴有癲癇發作的MOGAD患者多接受抗癲癇藥物聯合免疫治療，對抗癲癇藥物的反應不明確，難以與免疫治療反應區分。

除對激素的反應良好外，激素依賴性也是MOGAD的特征，患者在激素減量期間及停用激素后容易復發[16]，提示可能需要更長的初始治療持續時間。2019年的1項隊列研究表明了伴有癲癇發作的MOG相關疾病患者有著更常見的多相病程[18]，與其相似的是，在Hamid等[7]的研究中，5例MOG-IgG陽性癲癇發作患者都出現疾病復發。本研究中48.0%的患者在隨訪的過程中出現復發，主要表現為癲癇和視神經炎癥狀，大部分患者預后良好，但8.0%的患者因多次復發遺留永久性殘疾，因此盡管往往認為伴有癲癇發作的MOGAD有著較好的預后[18]，也不應簡單地將其視為良性綜合征，對于初發時癥狀嚴重和復發患者應考慮盡早開始免疫抑制治療。

綜上所述，癲癇發作在MOGAD患者中并不罕見，通常與皮質和皮質下腦部病變相關，皮質腦炎和孤立性癲癇發作可能是其特殊表型。癲癇發作類型以全面強直痙攣常見，臨床可表現為腦膜腦炎癥狀和腦脊液異常，類似于中樞神經系統感染，急性期給予大劑量激素沖擊或免疫球蛋白應用反應良好，緩解期可加用免疫抑制劑減少復發。對于出現不明原因的癲癇發作患者，尤其伴有腦膜腦炎癥狀和腦脊液異常時，應盡早進行MOG抗體檢測以明確診斷。本研究存在一定局限性，首先，作為單中心回顧性研究，樣本量較少，且部分患者隨訪時間較短，對研究對象的描述完整性可能不足。此外，在預后評價指標中使用mRS等傳統功能評分，對具體功能指標評價相對不足，尚有待未來更大規模、多中心、前瞻性隊列研究進一步探索。