中醫藥治療癌因性疲乏的文獻計量學研究及文獻知識圖譜分析

王瑞，陳露，吳通，張彥華，段方方，孔天東

(河南大學腫瘤醫院/鄭州市第三人民醫院 a.腫瘤內科；b.藥學部，河南 鄭州 450000)

近年來，癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)在腫瘤治療和研究領域越來越受到重視。CRF是惡性腫瘤常見癥狀，是患者的主觀感受，與腫瘤本身或者腫瘤治療有關[1]。CRF患者主要表現為乏力、虛弱、嗜睡或失眠、四肢無力等，發作頻繁且不易緩解[2]，久之會引發負面情緒，喪失對待身邊事情的積極性，影響康復及治療。多年來，國內外進行了許多CRF相關研究，但西醫仍缺乏治療CRF的有效手段。美國NCCN癌因性疲乏指南對CRF藥物治療的推薦也僅為低級別證據的醋哌甲酯或糖皮質激素，且副作用大，不宜久用[3]。中醫藥在CRF治療方面也進行了大量研究，顯示了一定優勢。中醫根據CRF患者表現將其歸為“虛勞” “血虛” “郁證”等疾病范疇[4-5]。本研究擬通過搜索中國知網(China national knowledge infrastructure，CNKI)和科學文獻索引(web of science，WOS)數據庫，采用CiteSpace軟件，分析中醫藥在治療CRF領域相關研究的發展趨勢及熱點，為臨床或科研提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略本文數據文獻全部來源于CNKI和WOS。CNKI庫檢索條件：主題詞=(癌性疲乏+癌因性疲乏)*(中醫+中藥+湯+散+方+灸+丸)。檢索范圍：總庫，選擇中文。檢測時間為建庫至2021年12月31日，共檢索出中文文獻527篇。WOS庫檢索條件：主題詞為TS=(cancer * AND fatigue)和TS=(traditional Chinese medicine OR acupuncture)，選擇核心合集， 檢測時間為建庫至2021年12月31日，共檢索出352篇文獻。

1.2 文獻處理由2名研究人員分別對檢索出的文獻逐一審核，將報紙科普、專家述評、廣告、綜述等非研究性文獻排除，并利用CiteSpace 5.8.2軟件進行文獻去重，最終在CNKI文獻庫得到有效的文獻507篇，在WOS文獻庫得到有效文獻234篇，納入分析。

1.3 研究方法

1.3.1文獻計量法 文獻計量法是指采用數學或統計學的方法，定量分析某個領域一段時間內的文獻發表量、作者分布規律、關鍵詞出現頻率等，并根據歷史數據較全面地分析該領域今后的研究發展趨勢[6]。

1.3.2CiteSpace可視化分析軟件 軟件由陳超美研發，用于繪制科學知識圖譜、顯示科學知識發展進程與結構關系。知識圖譜有兩重含義：既是可視化的知識圖形，又是序列化的知識譜系，能深入挖掘知識群之間網絡、結構、交叉、演化等復雜關系[6]。

1.4 統計學方法采用excel表格統計文獻發表量排前10名的機構、作者、基金支持及歷年文獻發表量等。采用CiteSpace 5.8.2軟件分析作者、機構、國家之間的合作關系、關鍵詞共現、突現特征以及關鍵詞聚類標簽等。在CiteSpace中，時間范圍設置為2004年1月至2020年12月，對機構、作者、國家分析，時間切片設置為1 a，設定標準為g-index，k=25；對關鍵詞共現、聚類、突現以及文獻共被引分析，時間切片設置為2 a，設定標準為Top N，閾值為50，運算方法選擇“Pathfinder”“Pruning sliced networks”和“Pruning the merged network”，其他均為默認值。

2 結果

2.1 年度發文量情況分析圖1為2000—2021年CNKI和WOS中CRF相關文獻發文趨勢。CNKI、WOS文獻庫分別從2004、2000年開始收錄第1篇發表文獻。從趨勢圖可知，中英文文獻2000—2011年發文量很少，從2006年開始呈緩慢上升趨勢。2014年開始，CNKI文獻發文量快速上升，2015年超過英文文獻發文量，2019—2021年每年發文量超過100篇。而英文文獻發文量呈逐年緩慢上升趨勢，2021年達到頂點(約53篇)，此時中英文文獻發表量合計超過150篇。隨著時間的推移，尤其是近3 a，中醫藥治療CRF逐漸成為CRF領域的研究熱點，且以中文文獻為主。

圖1 2000—2021年國內外CRF發文趨勢圖

2.2 發表文獻來源分析中文文獻來源前4名主要為碩、博士論文，分別為廣州中醫藥大學、北京中醫藥大學、安徽中醫藥大學、南京中醫藥大學，其余為中醫藥專業期刊。英文文獻發表量前10名主要為腫瘤姑息治療專業期刊，中醫專業期刊針灸醫學(Acupuncture in Medicine)排名第8位。見表1。

表1 CRF相關中醫藥研究發文量前10名文獻來源

2.3 發文機構及合作關系分析國內形成了數個以中醫藥大學為依托的核心研究機構。廣州中醫藥大學附屬醫院之間有一定合作關系，中國中醫科學院與北京中醫藥大學、青海大學醫學院之間有合作關系(見表2、圖2A)。國外也形成了幾個核心科研機構，機構之間合作關系緊密(見表2、圖2B)。

表2 CRF相關中醫藥研究發文量前10名研究機構

A為CNKI文獻庫；B為WOS文獻庫。

2.4 作者合作分析使用CiteSpace對發文作者關系進行分析(圖3)。圖譜中每個節點代表1位作者，節點之間的連線代表作者間的聯系或合作關系，連線越粗表示作者間的合作關系越緊密[7]。圖3A為CNKI文獻庫作者合作關系，可知國內主要有夏黎明-祝永福、林麗珠-張慧、唐東昕-楊柱、黃曉蒂-田莎-田雪飛等研究團隊，發文量最多的為安徽中醫藥大學的夏黎明團隊(表3、圖3A)。國外主要研究團隊為JUN J MAO、ERAN BENARYE-NOAH SAMUELS、ANANDA SEN、LORENZO COHEN等。其中Memorial Sloan Kettering Cancer Center機構的JUN J MAO團隊發文量最多(表3、圖3B)。國內外主要研究團隊之間在中醫藥治療CRF領域無明顯合作關系。

A為CNKI文獻庫；B為WOS文獻庫。

2.5 關鍵詞分析根據表4及圖4 ，對共現高頻關鍵詞進行分析，結果如下。中醫藥治療CRF的瘤種：乳腺癌、大腸癌、宮頸癌、肺癌等。中醫藥治療措施：艾灸、針刺、電針刺、灸法、雷火灸、間接灸、督灸、歸脾湯、八段錦、穴位貼敷、中醫護理等。病因病機：虛勞、中醫證候等。心理情志與CRF關系：depression(抑郁)、anxiety(焦慮)等。關鍵詞時區圖能夠清晰展示各個不同時期形成的高頻關鍵詞，從而揭示該時期的研究熱點[8]。本研究關鍵詞時區圖(圖5)顯示，CNKI文獻于2004年形成第1個高頻關鍵詞：疲乏。2008—2011年形成了虛勞、歸脾湯、抑郁等高頻關鍵詞，2012—2019年主要關鍵詞為艾灸、灸法、中藥足療、針刺、八段錦、音樂療法等。 2020—2021年形成的高頻關鍵詞為督灸、間接灸、血虛，這也是最新的研究熱點。WOS文獻高頻關鍵詞大多數在2004年左右即已形成，主要為針灸、疼痛等[9]，之后大多數時間段高頻關鍵詞較少，僅在2010、2012年左右出現了電針灸、耳穴灸等，近年來形成的高頻關鍵詞為炎癥因子、腸道菌群等。

表4 CRF相關中醫藥文獻前10名共現關鍵詞

A為CNKI文獻庫；B為WOS文獻庫。

2.6 關鍵詞聚類分析利用對數似然率(Log-Likelihood Ratio，LLR)算法提取關鍵詞標簽，對關鍵詞進行聚類分析，CNKI文獻關鍵詞聚類模塊化Q=0.619(>0.3)，平均輪廓值為 0.844；WOS文獻關鍵詞聚類Q=0.575，平均輪廓值為0.793，提示聚類結果有效。前10名大聚類標簽情況見表5及圖6。聚類分析可知，綜合國內外文獻，中醫藥治療CRF研究方向歸類為：研究的熱點瘤種、CRF的誘因、CRF的中醫病因病機、中醫藥治療CRF的機制、中醫藥治療CRF的主要措施和中醫情志治療[10]。

表5(續)

A為CNKI文獻庫；B為WOS文獻庫。

3 討論

CRF為對癌癥患者影響較大卻無法有效治療的癥狀[11]，對于其產生的病理機制，仍處于探索階段。目前缺乏有效治療CRF的方法。近年來，中醫藥治療CRF展現出了獨特的優勢。中醫根據CRF患者乏力、納差、畏風、消瘦、悲觀失眠抑郁等臨床表現，將其歸為中醫“虛勞” “血虛” “郁證”等疾病范疇[12]。

本研究結果顯示，中醫藥治療CRF發文量逐年增加，目前已成為國內外CRF領域的研究熱點。通過關鍵詞共現及聚類分析，本研究還揭示當前中醫藥治療CRF的主要研究集中于6大方面：熱門瘤種、產生CRF的誘因、CRF的中醫病機、中醫治療CRF的機制、主要治療措施以及中醫情志心理治療。

針對CRF產生的病因病機，主要關鍵詞有“血虛”“元氣虧虛”“虛勞”“理虛元鑒”“異病同治”等。中醫將CRF歸為“虛勞/血虛”范疇。“虛勞”最早見于《金匱要略·血痹虛勞脈證并治》，其中“酸削不能行”“病脈大者,痹俠背行,若腸鳴,馬刀俠癭者,皆為勞得之”“虛勞里急，悸、衄、腹中痛……四肢酸痛”“虛勞里急，諸不足”“虛勞虛煩不得眠”“五勞虛極羸瘦,腹滿不能飲食”等都與CRF癥狀相符[13-14]。中醫藥治療CRF的相關機制中提取的主要關鍵詞為抗氧化、多糖、腸道菌群。曹茸茸等[15]的研究結果顯示中藥通過抗氧化清除體內過多自由基發揮治療CRF的作用，何首烏多糖可通過促進疲乏小鼠血清尿素氮的清除，提高體內肝糖原水平發揮抗疲乏作用[16]。有研究發現腸道菌群與CRF有關，2021年一項小樣本橫斷面研究顯示，同步放化療結束后的直腸癌患者發生CRF的人群與未發生CRF的人群的腸道菌群譜有明顯不同[17]。Lanser等[18]的研究顯示炎癥導致的色氨酸崩解，可能與CRF發生有關。炎癥、腸道菌群與CRF關系可能是將來的研究熱點。

通過關鍵詞共現，明確中醫藥治療CRF的主要手段包括針灸、艾灸、針刺、電針刺、灸法、雷火灸、間接灸、督灸、歸脾湯、八段錦、穴位貼敷、扶正解毒方、溫灸、人參、加味補中益氣湯等。以上這些措施分為內治法和外治法兩大類，內治法講求隨證治之，且方藥可根據患者的證候、體質、年齡等內在因素，以及地理位置、天氣、時節等外部因素進行加減，在遣方用藥中具有靈活性、方便快捷、療效明確、副作用少等諸多優勢[5]。內病外治也是CRF的重要治療方法之一，從關鍵詞分析及聚類可知，各種針刺療法、灸法是外治法最常用的治療措施和研究熱點。其中在2004年已有針灸治療英文文獻發表并形成關鍵詞[19]，國內于2012年形成針灸治療CRF關鍵詞，并且于2021年發表了針灸治療CRF的專家共識[20]。近2 a新的研究熱點集中于督灸、間接灸等新的灸法，如陳露等[21]對化療合并CRF的患者使用督灸緩解癥狀，能明顯改善化療期間CRF，提高治療依從性。

另外關鍵詞聚類分析顯示中醫情志治療也是緩解CRF的重要手段。惡性腫瘤患者情志異常的發生率高達47%～77%[9]，針對惡性腫瘤患者的未、已發生的情志問題，中醫經常采用以情勝情的情志調暢法對患者進行干預調護[5]。如王金葉等[10]的研究顯示，中醫情志護理可改善CRF患者的睡眠質量、生活質量及治療依從性。

綜上所述，本研究初步明確了中醫藥治療CRF的發展演變歷程及主要治療措施及當前研究熱點。本研究不足之處在于CiteSpace無法合并處理國內外文獻庫，需單獨分析，若有國內作者同時發表中英文文獻，可能導致發文量統計不準確。另外國內外文獻作者無明顯合作關系，提示國內外研究者需加強在中醫藥治療CRF領域的合作。