血清脂聯素、攝食抑制因子-1水平與妊娠糖尿病患者不良妊娠結局的相關性

趙曉麗，田兆華，邵志萍

(鄭州人民醫院 婦產科，河南 鄭州 450002)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠常見合并癥之一，在北美患病率約14.3%[1]，在我國患病率約17.5%[2]，且全球患病率仍處于逐年遞增的趨勢。目前，國內外GDM管理現狀均不樂觀，主要體現在引發孕婦、胎兒及新生兒不良事件方面，導致流產率增加30%，羊水過多風險增加10倍，早產、新生兒呼吸窘迫等風險均不同程度增加，現已成為不良妊娠結局發生的主要原因之一[3]。GDM發生于妊娠中期，該階段拮抗胰島素物質不斷增多，導致胰島素敏感性隨孕周的延長而降低。脂聯素(adiponectin，APN)是一種脂肪細胞因子，能夠調節葡萄糖轉運及能量代謝，對于降低胰島素抵抗具有一定意義[4]。目前已有研究表明，APN水平降低與GDM胰島素抵抗程度有關，對GDM患者胰島素敏感性及糖控制程度造成一定影響[5]。攝食抑制因子(nesfatin，NSF)-1是一種脂肪細胞因子，在抑制食欲的同時，能夠激活能量代謝信號通路，參與能量和糖脂代謝[6]。研究指出，在GDM病理機制中，NSF-1異常表達影響GMD患者胰島素敏感性[7]。基于上述背景，本研究推測APN、NSF-1均能影響胰島素敏感性，導致GDM病情進展，影響妊娠結局。本研究分析血清APN、NSF-1與GDM患者妊娠結局的關系及血清APN、NSF-1在GDM患者中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象研究對象來源于鄭州人民醫院2019年2月至2021年1月收治的200例GDM患者，患者及家屬簽署知情同意書。納入標準：(1)GDM符合《婦產科學》[3]中診斷依據；(2)初診初治的GDM；(3)單胎妊娠；(4)確診時超聲檢查胎心正常。排除標準：(1)既往確診為糖耐量受損，或有糖尿病史；(2)有習慣性流產史；(3)近1個月服用影響糖脂代謝藥物；(4)合并其他妊娠并發癥，如妊娠期高血壓疾病、異位妊娠等；(5)合并家族遺傳疾病；(6)合并婦科惡性腫瘤；(7)合并子宮、卵巢器質性病變。

1.2 研究方法

1.2.1妊娠結局評估 200例患者在確診后均隨訪至分娩，孕婦不良結局定義為發生流產、羊水過多、妊娠期高血壓疾病等不良事件；胎兒、新生兒不良結局定義為發生早產、胎兒生長受限(fetal growth was restricted，FGR)、新生兒呼吸窘迫等不良事件。

1.2.2檢測指標 對200例患者進行血液檢查，檢測項目包括血糖[空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hours postprandial blood glucose，2 h PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)]，性激素[雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)]，APN、NSF-1。其中FBG、2 h PG、HbA1c為全血檢測；APN、NSF-1、E2、LH、P為血清檢測，離心速率為3 500 r·min-1，離心10 min，離心半徑10 cm，試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.3 資料收集統計患者一般臨床資料，包括年齡、孕前體質量指數(body mass index，BMI)、確診時孕周、孕次、生育史(初產婦/經產婦)、糖尿病家族史。

2 結果

2.1 GDM患者妊娠結局納入的200例GDM患者中孕婦不良事件發生24例，包括流產10例、羊水過多14例；胎兒、新生兒不良事件發生38例，包括早產30例、FGR 2例、新生兒呼吸窘迫6例。共計發生62例，不良妊娠結局占31.00%(62/200)。

2.2 GDM患者一般資料GDM不同妊娠結局患者一般資料之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 GDM患者一般資料比較

2.3 實驗室檢查結果不良妊娠結局患者FBG、2 h PG、HbA1c及血清NSF-1表達均高于良好妊娠結局患者，APN表達低于良好結局患者(P<0.05)。見表2。

表2 實驗室檢查結果

2.4 血清APN、NSF-1與GDM患者妊娠結局的關系以GDM患者妊娠結局作為因變量，根據表1、表2結果，將差異有統計學意義的變量納入作為自變量，采用logistic回歸分析，結果顯示血清APN低表達、NSF-1高表達與GDM患者不良妊娠結局有關(P<0.05)。見表3。

表3 血清APN、NSF-1與GDM患者妊娠結局的關系

2.5 血清APN、NSF-1預測GDM患者妊娠結局以GDM患者妊娠結局作為狀態變量，以血清APN、NSF-1作為檢驗變量，繪制ROC曲線，血清APN、NSF-1單獨及聯合預測GDM患者妊娠結局的AUC分別為0.782、0.785、0.850，均有良好的預測效能。見表4。

表4 血清APN、NSF-1及聯合預測GDM患者妊娠結局

3 討論

德國一項真實數據顯示，在接受胰島素干預的1 426例GDM患者中，母嬰不良事件發生率仍高達27.36%[8]。國內一項調查結果顯示，我國近15年來GDM患病率呈上升趨勢，不良妊娠結局發生率約33.63%[9]。本研究中，200例GDM患者，隨訪期間共31.00%發生不良妊娠結局，研究數據均證實GDM患者妊娠結局較差。為進一步改善GDM患者妊娠結局，探究與其妊娠結局有關的指標具有重要意義。

APN是由脂肪細胞特異性分泌的一種激素蛋白，自1995年APN在小鼠3T3-L1脂肪細胞內被發現以來，被證實具有調節能量代謝及糖脂代謝等作用。APN的基因多態性能夠影響脂質分布、血糖代謝，被認為具有調節代謝、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，是最為重要的脂肪保護因子[10]。迄今為止，APN已被證實與GDM有關，其中Atarod等[11]研究指出，APN在GDM患者中處于低水平狀態，認為APN缺失是GDM患病的獨立預測因子。陳霏等[12]研究中，GDM患者血清APN表達均下調，尤其在發生胎兒窘迫患者中下調更明顯，認為APN表達降低導致GDM胰島素抵抗加重，增加胎兒窘迫風險。本研究中，不良妊娠結局患者血清APN表達普遍低于良好妊娠結局患者，進一步分析得出，血清APN低表達與GDM患者不良妊娠結局有關。

APN影響GDM妊娠結局可能與以下機制有關：APN通過其受體APN1增強對腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的調節作用，AMPK能夠促進糖脂分解代謝，對胰島細胞具有保護作用；APN通過調節AMPK活性，促進體內葡萄糖攝取并抑制糖原合成，使細胞內脂質含量減少，胰島素敏感性增加；APN與其受體結合后能夠激活核轉錄因子-κB信號通路，促進巨噬細胞產生白細胞介素(interleukin，IL)-6，而IL-6可通過激活相關細胞因子提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[13]。

NSF-1是2006年發現的一種丘腦攝食調節肽，在神經系統中，NSF-1廣泛分布在下丘腦、腦干等部位，在外周組織中，APN在胰腺及胃黏膜等組織中均有表達，對食欲和能量代謝發揮調節作用[14]。在關于GDM的研究中，NSF-1被發現與胰島素抵抗及糖代謝有關，NSF-1可抑制攝食，促進葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌[15]。早期一項試驗發現，外周注射NSF-1可增加胰島素分泌及促進葡萄糖吸收[16]。上述研究均證實NSF-1能夠減輕胰島素抵抗，改善糖代謝。NSF-1目前通過以下作用機制參與GDM胰島素抵抗及糖代謝：NSF-1通過作用于胰島β細胞中激酶A和磷脂酶A2的鈣通道，促進鈣離子內流，增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗；NSF-1通過促進胰島素受體與其底物相結合，激活蛋白酶、腺苷酶等酶相關信號通路，提高外周和肝臟對胰島素的敏感性，提高外周靶器官對葡萄糖的利用率，起到減輕胰島素抵抗、促進糖代謝的作用[17]。

而目前諸多研究數據均表明，NSF-1在GDM表達患者中上調，與GDM患者胰島素抵抗呈正相關[18-19]。本研究也發現，在不良妊娠結局患者中，血清NSF-1表達升高。研究數據均與NSF-1的作用相悖。相關研究給出解釋為：胰島素抵抗及糖代謝異常導致神經內分泌處于應激狀態，反饋性促進NSF-1分泌，致使NSF-1代償性升高，以此參與控制GDM病情進展[20]。本研究中logistic回歸分析結果顯示，血清NSF-1高表達與GDM患者不良妊娠結局有關。綜合證實，血清NSF-1高表達能夠增加GDM患者不良妊娠結局風險。

本研究最后通過繪制ROC曲線驗證血清APN、NSF-1對GDM患者不良妊娠結局的預測效能，結果顯示血清APN、NSF-1均可預測GDM患者不良妊娠結局風險，且以聯合預測效能最高。臨床實踐中可考慮將血清APN、NSF-1作為GDM患者的潛在治療靶點，通過改善血清APN、NSF-1，減輕胰島素抵抗，促進糖代謝，以延緩GDM病情進展，降低不良妊娠結局風險。

綜上，血清APN低表達、NSF-1高表達均可增加GDM患者不良妊娠結局風險，聯合檢測血清APN、NSF-1能夠提高GDM患者不良妊娠結局的預測效能。