糖基化間隙與2型糖尿病視網膜病變的相關性研究

孫杏杏， 徐禮五， 劉曉蓉， 吳 翔， 時照明

(1.蚌埠醫學院第一附屬醫院內分泌科， 安徽 蚌埠 233000 2.安徽省淮南朝陽醫院內分泌科， 安徽 淮南 232000 3.安徽理工大學第一附屬醫院內分泌科， 安徽 淮南 232000)

2型糖尿病(T2DM)是臨床最常見的慢性代謝疾病，高血糖、胰島素相對缺乏及胰島素抗性是其主要臨床特征，我國糖尿病發病率高居世界第一[1,2]。T2DM是持續發展的疾病，若未得到及時治療，T2DM惡化會導致T2DM患者并發糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變(DR)或者糖尿病足等，其中DR致盲率居全球第一，對我國居民視力健康影響極大[3]。控制血糖是防治2型糖尿病視網膜病變(T2DR)的首選方案，糖化血紅蛋白(HbA1c)是T2DM患者的主要血糖監測指標，是臨床評估T2DM血糖控制的金標準，果糖胺(FA)也是評估血糖水平重要且穩定的指標，主要反映T2DM患者近期血糖變化趨勢，對患者后續的治療調整幫助極大。但有報道顯示，基于血糖診斷DM患病率和基于HbA1c診斷的DM患病率并不完全一致[4]。糖基化間隙(GG)是HbA1c實測值與FA預測的HbA1c之間的差值，高GG糖尿病人群發生并發癥的幾率顯著增高。本研究通過分析GG與T2DM患者DR的發病風險和嚴重程度的關系，為臨床上糖尿病患者血糖控制提供新的參考指標。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選擇我院2021年9月至2022年4月期間收治的90例T2DM門診患者，其中男性43例，女性47例，年齡33～77歲，糖尿病病程2-30年。納入標準：①診斷為T2DM，均經過眼底篩查[5]；②年齡在24-85歲之間；③研究對象同意加入本項研究，已簽署同意書，并能夠配合完成各項參數檢查。排除標準：①非T2DM引起的DR；②合并高滲高血糖綜合征、糖尿病酮癥酸中毒等T2DM急性并發癥；③合并心肝腎不全、免疫缺陷及血液系統疾病者；④眼部手術史或3個月內輸血史；⑤服用過干擾HbA1c檢測結果的藥物，如糖皮質激素等。其中T2DR患者60例，納入T2DR組，單純T2DM患者30例，納入T2DM組。

1.2方 法

1.2.1研究資料和生化指標：專人收集T2DM患者性別、年齡、身高、體重、體質量、體質量指數(BMI)、T2DM病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血清白蛋白(ALB)、空腹血糖(FBG)、HbA1c、FA。BMI=kg/m2，GG=HbA1c實測-HbA1cFA預測，HbA1cFA預測根據回歸方程得到。采集T2DM患者次日空腹靜脈血，提取血清后使用AU2700全自動生化儀(日本Olympus)檢測CREA、BUN、UA、ALB、FBG，高壓液相色譜儀(美國Bio-Rad)檢測HbA1c，使用硝基四氮唑藍法檢測FA。

1.2.2分組：眼底攝片均由同一眼科醫生完成，儀器使用Smartscope EY4免散瞳眼底照相機(芬蘭Optomed)，根據DR臨床分級標準分為單純糖尿病組(T2DM，n=30)、糖尿病視網膜病變組(T2DR，n=60)。

2 結 果

2.1HbA1c-FA回歸分析：回歸方程為HbA1c預測值=4.5+0.01418*果糖胺，直線回歸分析結果顯示，HbA1c與FA之間有直線回歸關系(P<0.05)。

2.2T2DM組、T2DR組一般資料及實驗室生化指標比較：T2DM組、T2DR組間BUN、ALB、HbA1c、GG差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 T2DM組 T2DR組一般資料比較

2.3DR多因素logistic回歸分析：將單因素分析中有差異的DR影響因素進行多因素logistic回歸分析，以DR(是=1，否=0)為因變量，以BUN、ALB、HbA1c、GG等連續變量為協變量，結果顯示GG是DR發生的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 DR多因素logistic回歸分析結果

2.4GG對DR發生發展的預測作用：以DR為因變量(是=1，否=0)，以GG為協變量，繪制ROC曲線，結果顯示GG預測DR發生發展的AUC為0.777，95%CI為0.677～0.858，約登指數為0.450，臨界值為-0.512，敏感度、特異度分別為66.67%、78.33%，Z=5.207，P<0.0001。見圖1。

圖1 GG預測DR的ROC曲線

3 討 論

中國作為人口大國，T2DM患者人數具全球首位，T2DM控制不佳會導致全身多器官病變，包括微血管病變、大血管病變、周圍神經病變等，繼而出現諸多并發癥。T2DM患者的生命健康不僅受到T2DM惡化的影響，還受到T2DM并發癥的影響，其中以慢性并發癥最為常見，T2DM慢性并發癥的發生會導致患者致死、致殘率顯著增加。目前DR已經是全球居民失明的主要原因之一，HbA1c作為公認的血糖控制評估金標準，對T2DM診療具有重要指導意義，但保持良好的HbA1c水平是否會延緩T2DM慢性并發癥的發生，目前并不明確。早期研究表明高HbA1c與低HbA1c均會增加T2DM患者死亡率，血糖控制并不會影響醫療干預結果，近期有報道指出血糖控制較佳的T2DM患者DR進展明顯更快，但血糖控制良好與的血糖控制一般的T2DM患者DR進展程度相似，以上結論說明了良好的HbA1c水平可以降低T2DR發生率，但缺乏個體精準性，T2DR的發生還受到除HbA1c以外的其他因素影響[6]。

FA血漿中的蛋白質和葡萄糖在非酶糖化反應下產生的高分子物質，T2DM患者體內FA會大量產生，濃度與血糖水平呈正相關，并且FA不受血糖影響，可以準確反映近期T2DM患者血糖水平，尤其是對血糖波動較大的T2DM患者，可以起到準確的臨床指示作用。邱海元[7]報道FA對妊娠期糖尿病具有高度預測價值，證實了FA的臨床指導意義。GG是由FA預測的HbA1c與實際HbA1c之間的差值，為糖基化速率不同導致，HbA1c實際反映的是胞內蛋白質的糖基化進程，而FA反映胞外蛋白質的糖基化進程，一旦細胞內外葡萄糖濃度有差異，則導致糖基化速率不同，因此產生GG。既往研究發現FA與HbA1c呈線性相關，本研究得出FA與HbA1c呈正相關性，并對可能影響DR的臨床因素進行分析，發現T2DR的患者BUN、HbA1c、GG均高于T2DM患者，ALB低于T2DM患者，提示了BUN、ALB、HbA1c、GG與DR發生密切相關，段春文等[8]也報道BUN、HbA1c是DR的獨立危險因素。T2DR屬于微血管病變，BUN是反映腎小球濾過功能的指標，說明腎小球血管出現病變，有報道顯示糖尿病腎病與DR具有相關性，二者常作為合并癥出現，互相影響，因此BUN可能誘發DR[9]。湯春夢等[10]指出HbA1c對DR有明確指示作用，HbA1c水平越高對微血管的損傷就越嚴重，側面說明降低HbA1c水平可能會減少DR發生率，而GG與HbA1c水平一致，作用相當，GG越高則表明HbA1c水平越高，會增加T2DM患者DR發生率。ALB在維持機體代謝運輸、營養方面起著重要作用，T2DM患者代謝異常，會導致ALB降低，柳楊青等[11]也指出T2DM患者ALB水平顯著低于健康人群，ALB降低后血管滲透壓出現異常，損傷周圍微小血管，因而加劇DR。進一步對DR進行多因素logistic回歸分析，結果顯示僅GG是DR發生發展的獨立危險因素。Hsing等[12]也發現GG是反映DR的重要指標，與DR病變進展密切相關，與本研究結果相似。發生糖基化的各種物質最終會形成穩定的終產物，該物質會誘發炎癥、氧化應激反應，是促進T2DM并發癥的主要機制，而高GG會導致機體產生更多的糖基化終產物，并發癥患病風險急劇增高，這也解釋了為什么血糖控制良好的T2DM患者仍會發生T2DM并發癥[13]。降低GG可以有效延緩DR發生。另外，本研究還探究了GG對DR的預測價值，ROC結果顯示GG預測DR發生發展的AUC為0.777，提示了GG對DR具有一定預測價值。本研究為小樣本研究，研究時間有限，因此結果有所偏倚，擬在后續開展大樣本、長時間的前瞻性研究，驗證研究結果。

綜上所述，通過GG可以篩查出血糖控制良好但仍具有較高DR風險的患者，降低GG有助于對DR進行早期干預，繼而降低DR發病率。